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2015年的“嵌合病毒”論文做了什么？這才是真相

點擊：  作者：NK    來源：我是科學家iScientist   發布時間:2020-02-12 11:07:09

 

       新冠病毒爆發以來，不少人懷疑其出自人為改造，其中一個焦點，就是2015年《自然·醫學》上發表的一篇論文（中國科學家石正麗教授為作者之一），論文里提到研究者構建了一種類似于SARS的“嵌合病毒”，發現這種病毒可以感染人的細胞[1]。

 

2015年刊登在《自然·醫學》上的論文：《一個類似SARS的蝙蝠冠狀病毒群顯示了人類感染的可能性》| Nature.com

然而，國內外學者對此已迅速做出回應，表明論文中的“嵌合病毒”和新冠病毒并無關聯。那么，科學家當年究竟為什么要做這項研究？改造病毒的真正意義又是什么？這些還要從冠狀病毒的特殊性說起。

冠狀病毒“門路”廣

病毒進入細胞前，都需要先用自帶的鑰匙打開細胞膜表面特定的鎖——某個受體蛋白，讓細胞誤以為有營養物送上門，主動吞下病毒。不同細胞上的鎖各有不同，大多數病毒必須找到自己專屬的那道門才進得去細胞。所以，細胞上的“鎖”決定了病毒感染的范圍。

 

細胞表面各種各樣的鎖（受體），決定了病毒的感染范圍 | 圖蟲創意

許多“鎖”只掛特定的細胞上，這會限制相應病毒感染的途徑。比如HIV，它要打開的鎖主要是人免疫細胞上的表面抗原分化簇4受體蛋白（簡稱CD4蛋白）。

帶有CD4的免疫細胞主要分布在血液和淋巴系統內。這使得HIV只能通過血液、母嬰或性等有限途徑傳播。另外，CD4受體蛋白是靈長類動物所獨有的，因此其他動物對HIV不易感，也就很難在不同的物種間互相傳播。

而對于SARS、MERS和2019-nCoV這類冠狀病毒來說，進入細胞就方便多了：它們要找到的鎖是血管緊張素轉化酶2（簡稱ACE2蛋白）。ACE2分布廣泛，暴露的粘膜細胞（呼吸道、消化道，甚至眼結膜）均是潛在的感染對象，這決定了SARS、MERS和2019-nCoV可以通過接觸、飛沫等途徑來傳播，因此能在人群中迅速傳播和爆發。

 

冠狀病毒是一類RNA病毒 | WHO

而且，ACE2蛋白不僅人有，絕大部分哺乳動物都有，而且結構很相似。如人和小鼠的ACE2蛋白一致性是83%，和豬是82%，和蝙蝠則是80%，這就為病毒在不同物種間的傳播埋下了伏筆。

病毒“串門”的天時地利人和

有了相似的門鎖，冠狀病毒就有了打開其他動物細胞大門的“天時”，接下來要做的，就是改造鑰匙，提升感染能力和致病力，創造“地利”。怎么實現呢？答案是：基因突變。

首先我們要知道，病毒復制過程中產生的突變是完全隨機的，基因組的任何位置上發生突變都不奇怪。而且，相比DNA病毒，RNA病毒的突變頻率更高，它們進入細胞后會揮舞起自帶的“仙女棒”——RNA聚合酶（這是一個易導致高突變的RNA復制機器），在感染細胞后一邊復制一邊“變大變小變漂亮”。包括SARS、MERS和2019-nCoV在內的冠狀病毒，就是這樣的RNA病毒。

 

RNA病毒自帶變身”仙女棒“

既然突變是沒有方向的隨機事件，要進化出適應新物種的鑰匙，概率其實并不高。多數時候，這樣的嘗試都會失敗。病毒在新宿主體內初來乍到，不適應新環境，感染效率不夠高，也隨時可能被宿主體內巡邏的免疫細胞消滅。新宿主不會有任何癥狀，甚至有可能在宿主無法察覺的情況下對動物病毒產生了免疫。

這時候就還需要一些“人和”。只要病毒有足夠多的機會接觸新宿主，反復“碰運氣”，總有一天能遇到某個免疫力不太強的宿主，獲得了足夠的時間來產生一些能提高對新宿主的感染效率的突變——那么，這個病毒就有可能“大力出奇跡”，磨出一把開啟新物種門鎖的鑰匙，搖身一變成為流行病的主角。

 

這話雖然魯迅沒說過，但道理沒錯

因此，那些離接觸到動物病毒最近的人（例如頻繁接觸野生動物的獵人、屠夫、廚師和貪嘴的食客），是最容易幫助病毒“串門”的。可能一次兩次沒事、十次八次也沒事，但成百上千次接觸后，就保不住某一次讓病毒成功出道。2003年爆發的SARS，零號病人就是一位廚師。

怎樣判斷病毒的傳播途徑？

分析病毒傳播的來龍去脈，依靠的是病毒基因組序列的差異。

不同動物身上的冠狀病毒，在進化上都具有共同祖先。在曠日持久的病毒-宿主大戰中，病毒自發而隨機地產生突變，每代病毒都繼承了前代已有的突變，并在此基礎上繼續產生新的突變。因此，兩個病毒的基因組序列相似度越高，它們之間的親緣關系就越近。在假設基因突變是自發、隨機且頻率固定的前提下，如果我們觀測到動物A、B、C身上的冠狀病毒，兩兩之間都有10個獨立的基因位點互不相同，則我們可以認為它們是各自獨立進化的。而若動物C身上的冠狀病毒和動物D的之間只有3個位點。動物D的和動物E的只差1個位點。則我們可以認為在短時間里病毒發生了由C到D再到E的跨物種傳播。

以SARS病毒為例，與它親緣關系最近的是來自于果子貍的冠狀病毒，其次是中華菊頭蝠來源的冠狀病毒。正是由此，研究者確定了“中華菊頭蝠-果子貍-人”的傳播途徑；而它們和MERS的親緣關系，都要遠得多。

 

冠狀病毒的進化關系 | 參考文獻[2]

不過，這樣的分析，是在流行病爆發之后追查原因得到的。知彼知己才能防患于未然，怎么樣才能提前知曉冠狀病毒是否還會爆發？我們能否通過SARS、MERS等積累下來的應對策略、治療方案、研發的疫苗和藥物應對未來潛在的新疫情？這些問題只有通過嚴格防護下的生物試驗才能一一解答。而2015年發表的這篇論文，正是這些試驗當中的一個。

蝙蝠預警與“嵌合體病毒”研究

蝙蝠可以長期攜帶冠狀病毒卻不會發病，這為病毒積累各種各樣的突變提供了絕佳的溫床。除了單個基因位點的突變外，不同冠狀病毒之間還有可能自發隨機地產生重組，即兩種或多種冠狀病毒各自取一段基因組裝在一起，形成新的冠狀病毒（同類病毒才能重組，不同類型病毒，如把HIV和冠狀病毒放在一起，不會誕生出新病毒）。

2003年的SARS和2014年的MERS爆發，為人們敲了警鐘：蝙蝠身上的冠狀病毒極有可能再次引發新的冠狀病毒疫情。我們需要搞清楚，蝙蝠來源的病毒是如何感染人的？又能否通過現有的策略預防新病毒？就此，科研人員用SARS病毒，以及野生蝙蝠來源的與SARS親緣關系最近的冠狀病毒SHC014展開了測試。

 

蝙蝠身上的冠狀病毒極有可能再次引發新的冠狀病毒疫情 | ECOHEALTH ALLIANCE

SARS對于人的氣管上皮細胞以及小鼠都具有很高的感染效率，對于小鼠的致病力也很強。

研究發現蝙蝠來源的SHC014，也可以感染人細胞和小鼠。但是較之于SARS，感染的效率就低得多了，也不會表現出任何病征。

然后，研究人員把SARS的鑰匙部件（刺突糖蛋白）置換成了SHC014的，構建出一個類SARS的“嵌合體病毒”，發現其感染人細胞和小鼠的能力與正版SARS基本一致。

但感染能力一樣并不代表致病力一樣。進一步試驗發現，用SARS感染10周齡的小鼠（相當于人的青年），小鼠病征嚴重，體重降低迅速，并在4天內全部死亡；而用嵌合體病毒感染，小鼠只是體重降低10%，并不會死亡。在12月齡小鼠（相當于人的老年）上的試驗同樣發現，相比于SARS，嵌合體病毒的致病力更弱。

這說明，由于攜帶著蝙蝠來源的刺突糖蛋白，嵌合體病毒不能完全適應新宿主。

如果蝙蝠的冠狀病毒之間發生重組，形成了一種新的冠狀病毒，我們能用現有的方法來對付它嗎？

 

我們能用現有方法對付新的冠狀病毒嗎 | 圖蟲創意

預防病毒感染最有效的方法之一就是疫苗。但疫苗的研發速度在半年到數年間，而RNA病毒的善變，往往讓疫苗的研發“跟不上趟”（這也是為什么我們能夠通過研發疫苗徹底消滅天花，卻至今沒能消滅HIV和流感）。研究人員通過測試也發現，把之前依照SARS刺突糖蛋白設計的疫苗注射給小鼠，無法讓小鼠免遭嵌合病毒的感染。

接下來研究人員又換了一個思路：既然嵌合體病毒的致病力很弱，那是否能把它作為一個弱毒活疫苗來免疫動物，預防致病力更強的SARS感染呢？

這么一試發現還真的可以！嵌合體病毒免疫過的青年小鼠，即使感染了致死劑量的SARS病毒，也全都存活下來了；而在老年組的試驗中，少數老年鼠在用嵌合體病毒免疫時就死了，但挺過去的老年鼠也都具有了抵御SARS感染的能力。

根據這項研究我們可以獲知：

1.蝙蝠的冠狀病毒除了可以通過中間宿主傳播給人以外，有些還可能直接傳給人。只不過蝙蝠病毒的刺突糖蛋白不能充分適應人的細胞，所以病毒在最初的感染者身上可能沒有任何癥狀。

2.病毒無時不刻都在高頻率的突變著，只要給它足夠的時間空間，一不小心產生了那個“恰到好處”的突變，就可能爆發流行病。

3.我們當下擁有的疫苗和抗體，可能無法有效地預防或治療新出現的冠狀病毒。

因此，減少和野生動物的接觸，是目前降低新型病毒爆發最直接、最有效的手段。

 

就在新冠肺炎疫情流行的當下，仍有商販在非法出售野生動物 | 央視新聞微博

關于這項研究的其他疑問

01

2019-nCoV是改造病毒的泄漏嗎？

不可能。

此觀點近期甚囂于塵上，但實則是無稽之談。從生物學的角度來講，改造病毒的基礎是已知病毒的完整基因組序列。現在的生物技術，還沒有高明到可以憑空創造出一種全新的病毒，只能將已知的病毒元件進行組合。這樣構建出來的嵌合體病毒，有一部分會與母本病毒高度相似。

2019-nCoV與SARS的基因組一致性只有79.5%。2019-nCoV有29000多個核苷酸，要從SARS病毒出發，改變其中5900多個分布在不同位置的核苷酸，造出個新病毒——這樣的改造，目前的生物技術還做不到。

 

目前生物技術還不能憑空創造新病毒 | 圖蟲創意

從蝙蝠的糞便中發現的冠狀病毒RaTG13，與2019-nCoV更加相似，基因組一致性是96%。但即便如此，也有1100多個分布獨立的核苷酸是不同的，生物技術同樣難以實現改造。根據對冠狀病毒RNA的自然突變速度估計，從RaTG13突變到2019-nCoV，可能需要數十年的時間。蝙蝠和人之間，很可能還存在中間宿主（近期有研究提出中間宿主可能是穿山甲）。

02

科學家為什么要改造病毒？

“改造病毒”聽起來很危險，但事實上，改造病毒以及使用改造病毒感染細胞是現代生物學研究中常規、必須且重要的工作。

而且并非所有的病毒研究都必須在安全等級最高的P4級生物安全實驗室中進行。

例如，想要操作專殺細菌的噬菌體病毒僅需要P2級生物安全實驗室即可，因為噬菌體根本不可能感染人或動物，它的眼中只有細菌。而改造噬菌體病毒能夠幫助我們應對未來超級耐藥細菌導致的感染性疾病。

 

改造噬菌體或可幫助人類抵應對級細菌感染 | 圖蟲創意

腺相關病毒同樣是一類僅需要在P2級生物安全實驗室即可進行操作的病毒。腺相關病毒是細胞生物學研究中最常用的工具之一，常作為一種基因載體來使用，將需要的基因功能導入目的細胞中。腺相關病毒還被用作基因治療的載體之一，讓它攜帶基因編輯工具后注射到病人體內，已被用于糾正多種單基因突變導致的遺傳病。

 

通過基因治療，讓患有杜氏肌營養不良癥（一種遺傳病，患兒會在成年前痛苦死去）的孩子擁有了正常的生活 | 仇子龍

你可能猜不到，HIV病毒的操作也僅需要P2級生物安全實驗室即可進行，因為HIV病毒的傳播途徑有限。并且HIV病毒也已被改造成為一種失去了復制能力的慢病毒載體，也廣泛的應用在細胞生物學研究中。

更重要的是，研發疫苗同樣也需要先在實驗室中能夠培養出新的病毒，并對其進行改造，失活其致病力和復制能力，才能用作安全的疫苗來使用。如果我們不去研究和改造這些病毒，又如何能制作出解藥？

在未來的某一天，冠狀病毒還有可能卷土重來，但經歷了SARS、MERS以及2019-nCoV，為我們留下了寶貴的經驗和教訓，也為人類與病毒的下一場博弈增加了籌碼。

參考文獻：

[1] Menachery V D , Yount B L , Debbink K , et al. A SARS-like cluster of circulating bat coronaviruses shows potential for human emergence[J]. Nature medicine, 2015, 21(12):1508-1513.

[2] https://www.sciencemag.org/news/2020/01/mining-coronavirus-genomes-clues-outbreak-s-origins