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「新型冠狀病毒」消失的零號病人

點擊：18830 作者：徐鴻鵠來源：察網發布時間:2020-02-17 12:22:14

零號病人并不一定是第一個發病者。

而是第一個感染，并且把病毒傳播給其它人的人。

因此，第一個出現癥狀并發病的人叫做一號病人。

那么，零號病人的醫學意義是什么呢？專家給出了提示：

1. 能夠鎖定傳染源，比如是否接觸了什么動物？

2. 鎖定傳播方式，比如跟動物是如何接觸的？

3. 了解流行病史，了解到病毒在人體的潛伏期有多長

4. 如果將零號病人的親密接觸者納入觀察范圍，就能對病毒的傳播力有所判斷？

5. 如果零號病人本身沒有發病，作為無癥狀攜帶者，他是如何對病毒免疫的？或許我們能夠發現病毒是在哪里及如何發生變異從而感染人類的，這樣血清，疫苗等抑制或治愈性藥物就可以提前開發出來？

是否一號病人就是零號病人，但官方沒有辦法推斷病毒如何而來呢？

這種可能性是存在的。有報道稱早期8個病人身上分離出來的病毒樣品中測到的基因序列幾乎是一致的——這可能意味著幾個人同時感染了病毒，而不是一個人傳染到了多個人——病毒從爆發開始就呈現多源性的特點。

1月24日，金銀潭醫院副院長等人在《柳葉刀》刊載的文章里提到過，武漢新型冠狀病毒第一例患者癥狀開始日期是在12月1號（盡管官方一直宣稱是12月8號），一個細節是，他的家人都沒有發燒或呼吸系統癥狀。同時，第一個病人和后來的病例之間沒有發現流行病學聯系。

難道他就是傳說中的零號病人么？但由于缺乏信息，我們至今仍不能完全鎖定——畢竟此篇論文的重點是新冠病毒病人的臨床特征，而不是流行病學史，因此我們只能尋求旁證。

如果按照12月1日發病推算，至少11月中旬，這個人就被感染了。

我們關心的是，他現在狀況如何？他接觸了什么人，又去了哪些地方？做了什么？怎么感染的？

可是，至今沒人能給出這些基本問題的答案——這個調查很難做嗎？

這篇論文還有另外一個非常重要的細節：在前四位發病的病人里，有三位都跟海鮮市場沒有關系。而在早期的41例患者當中，確定有14例沒有接觸過華南海鮮市場。

這些一手證據確鑿無疑地表明，海鮮市場可能不是（唯一的）病毒原發地。

而我們通過常識推理，至少可以想象出這場瘟疫擴散的三種可能：

1. 有人在市場外面感染了病毒，并將病毒帶到市場里面——這個假設符合前41個病例的流行病學史特點。

2. 多個感染病毒的人同時進入了華南海鮮市場——依據是CDC此前官方宣布說，海鮮市場采樣搜集了33份呈現陽性的樣本，散布在整個市場22個攤位和1處垃圾車內。由此可以看到病毒一上來就在海鮮市場就顯示了多源性的特點。如果官方認定說海鮮市場是唯一來源的話，那就只能說多個人或動物同時進入市場。

3. 一只攜帶新型冠狀病毒的活體動物進入市場，在市場（非固定攤位）里游走，散播病毒，因而造成了多點爆發——如果這個假設成立，那就說明存在我們還沒有發現中間宿主，為進行調查，需要對市場內所有能夠發現的活體動物進行病毒檢測——但事情已經過去了一個半月，我們仍沒有看到這方面的信息公布。而與此同時，華南海鮮市場已經被全面整治和消毒防疫處理，潛在證據已經不復存在了。

我們無法推斷哪一個假設的可能性更大，正是由于我們嚴重缺乏零號病人的信息。正式由于在這樣的困境，業內專家都開始致力于研究病毒本身，而關病毒的起源，重點則轉向了有關人工合成病毒的“陰謀論”。

病毒的來源仍舊撲朔迷離——原因就在于官方并沒有披露更多的信息，從而讓外界消解或確認各種猜測和論斷。

人們會問，病毒在蝙蝠體內束縛了幾千年，突破自然屏障傳遞到人類的可能性很低，為什么在21世紀才大規模爆發？——如果你了解夜明砂，就會發現，這味來自蝙蝠糞便的中藥，已經被人類安全地食用了上千年。

不能簡單地將外界所有的合理質疑都歸結為陰謀論，這樣做無疑對于社會的傷害會更大。澄清這件事情的責任，不是民眾，而是在武漢病毒所和官方機構手中。

為什么只封鎖了這一個海鮮市場？海鮮市場在武漢有很多啊？萬一不是華南海鮮市場的話，是否其它市場也是潛在病毒來源？

上報之前，湖北省或者武漢市衛健方面的專家就應該根據常識就是要對動物進行調查。才有證據說服公眾發源地只有海鮮市場一個地點。

五花八門的“陰謀論”讓我們無所適從，難道我們就此停止思考？等待新的證據出現？

與其坐以待斃，我不由得反思，如果能夠通過科學和推理打碎各種陰謀論，是否有可能把我們的注意力重新轉移到零號病人本身呢？畢竟，零號病人的科學和社會價值遠遠高于論戰本身。

或許，從各種陰謀論的深度探討當中，我們還會找到關于零號病人的蛛絲馬跡……

一、探尋分子病毒學的證據

在分子病毒學領域，實驗室里進行病毒學突變研究，抗體研究，疫苗的開發，這些研究課題都是常見的，并不令人奇怪。

唯有在危險病毒功能增強方面的研究，一直是一件非常值得警惕的事情。

過去也有科學家想做禽流感病毒的功能增強研究，并引起了整個國際社會的強烈反彈，因此宣告流產。

這意味著，即便以疫苗研究為目的，增強功能突變試驗也要經過非常嚴格的醫學倫理的評估，一旦病毒增加了感染性和致病性，處理不當可能帶來無法挽回的災難。

而關于“陰謀論”，近期最被關注和批判的，是武漢病毒所2015年的一篇基因重組論文——將SARS病毒的刺突S蛋白換到蝙蝠冠狀病毒骨架上合成一種全新的嵌合病毒，于是人們擔憂，武漢病毒是否是人工制造的。

武漢病毒所也一直在做關于蝙蝠攜帶的類SARS病毒的相關研究，石正麗教授帶頭在中國各地采集了數千只馬蹄蝠樣本進行觀測，也對蝙蝠的15種病毒株的基因組進行測序，發現它們包含了夠成感染人類的病毒的所有基因片段。

不管是蝙蝠自然調查還是病毒增強研究領域，武漢病毒所在兩個方面都頗具實力，這只國家隊是否能夠告訴我們病毒來源的一些信息呢？

1月24日，《柳葉刀》發表的一篇關于家族內集體患病的新冠研究論文指出，對兩例病人完整的病毒基因組（HKU-SZ-002a和HKU-SZ-005b）進行測序，數據庫中發現的與其最接近的蝙蝠SARS冠狀病毒為bat-SL-CoVZXC21（NCBI登錄號MG772934）和bat-SL-CoVZC45（NCBI登錄號MG772933）。這兩種病毒是在浙江舟山捕獲的馬蹄蝠（Rhinolophus sinicus）當中發現的。

論文提到，觀察高度可變的刺突S蛋白基因區域，發現冠狀病毒受體結合區域的核心結構與SARS類冠狀病毒的刺突蛋白質序列有大約68%的氨基酸同一性。S蛋白受體結合區的外亞區只有39%的同源性，這可能影響人類受體的選擇，從而影響該病毒的生物學行為。

1月30日，《柳葉刀》另一篇來自中國的論文對病毒的起源也給出了類似的看法。

除了重申舟山兩種蝙蝠冠狀病毒與武漢冠狀病毒的相似性之外，但文章也指出，2019株nCoV與其近緣種bat-SL-CoVZC45和bat-SL-covzcc21之間的序列一致性小于90%。據此判斷bat-SL-CoVZC45和bat-SL-CoVZXC21不是2019年nCoV的直接祖先（具體理由將稍后解釋）。

而這篇論文最重要的發現是關于病毒結合受體的內容，也就是關于新型武漢冠狀病毒刺突蛋白S1受體結合域的發現。

這句話是什么意思？

人們知道，所有的病毒在進入細胞并接管細胞之前都需要鎖定細胞受體。

蝙蝠病毒要想感染人，就需要與人體細胞表面的受體結合，形成入侵通路。

對于SARS-CoV來說，受體是ACE2，對于MERS來說，受體是CD26。

理論上，如果某個蝙蝠冠狀病毒能與這類受體結合，那么它們就有可能感染人類。

于是，科學家可以通過從這些病毒的序列中投射出蛋白質結構來計算出它們可能的結合特性，然后可以在實驗室里用這些蛋白質進行實驗，這樣就能夠提前看到這種病毒潛在風險，從而提前預警——這也正是2015年石正麗教授團隊，將SARS病毒的刺突S蛋白換到蝙蝠冠狀病毒骨架上合成一種全新的嵌合病毒那項研究的核心目的之一。

球狀S1 N-末端蛋白位于左上方，而纖維狀S2 C-末端蛋白位于其下方和右側。S1蛋白是一種球形的表面蛋白，負責結合宿主細胞上的特定受體，促進病毒感染。S1包含兩個結構域，一個是N端結構，另一個是與宿主細胞受體直接相互作用的C端的RBD結構域。要搞清楚武漢新型冠狀病毒是如何感染人類的，搞清楚蛋白的RBD結構域是關鍵。

而這也恰巧也給陰謀論創造了土壤，因為SARS冠狀病毒刺突蛋白RBD恰巧正好與ACE2受體結合有著緊密的聯系，而這篇論文已經指出，RBD這個結構域看的話，新型冠狀病毒與SARS病毒的同源性非常高。

更令人驚奇的是，刺突蛋白S1里面五個重要的位點跟人體細胞表面ACE2受體結合，五個位點里面有四個發生了突變，難以令人相信的巧合在于，這并沒有有影響到病毒刺突蛋白和ACE受體的結合。

這也是石教授在最新論文題提及的一個內容。武漢新型冠狀病毒S-蛋白與人ACE2之間的結合自由能為-50.6 kcal/mol，比SARS的-78.6 kcal/mol 高了28 kcal/mol。相較而言，武漢新型冠狀病毒S-蛋白與人體ACE2的結合相對較弱，雖然換掉了4個關鍵蛋白，但是與人ACE2的親和力還是很強。

難怪傳播起來跟SARS那么像。這也暗示了武漢冠狀病毒S1對受體的親和力可能比SARS降低。如果是這樣的話，那么這可能是武漢nCoV2019的毒力明顯低于使用ACE2結合病毒的人的SARS高毒力的一個因素。

這種結構點位大量突變，但結構構型卻基本不改的，是否意味著是人造的可能呢？

畢竟，今日的蛋白質建模技術已經取得了長足的進展。

我們現在已經能夠從一種蛋白質中提取已知的結構，即SARS的刺突蛋白的S1/S2，并創建一個新的但相似的蛋白質模型，可以預見到，我們模擬出來的新型冠狀病毒的蛋白質模型，將與x射線晶體學家可能在數月或數年后確定的結果高度吻合。

但是，如果人為設計出這種異常精細難度極大的全新構型的話，則面臨著諸多挑戰，這需要進行大量分子動力學的計算，在有限的計算資源盡可能的多獲取可能構象進行計算，但就算人為找到了全新構型，人為進行基因序列處理也必定會留下證據。

為什么武漢新型冠狀病毒和SARS病毒都恰好能作用于人類細胞表面的ACE2受體？它是怎樣來到人間的？這些，都是科學家們正在追問的問題。

盡管受體結合區的氨基酸突變來自人為的可能性幾乎不存在，但這種不常見的高度結構相似性卻令人印象深刻。

此外，這篇論文還給出了一個值得注意的信息：

疫情于2019年12月下旬首次報告，當時武漢多數蝙蝠物種正在冬眠。其次，華南海鮮市場沒有出售或發現蝙蝠，而各種非水生動物（包括哺乳動物）還可供購買。這似乎暗示了人與蝙蝠之間還有中間宿主的存在。此前爆發的SARS冠狀病毒和MERS冠狀病毒中，蝙蝠都是天然的宿主，而另一種動物（SARS的果子貍和MERS的的駱駝）充當了中間宿主的角色，人類是最終宿主。

關于自然進化的發現競賽遠沒有結束，隨后幾天內，石正麗的團隊又宣布了“新發現“。就是在2月初送審給《自然》雜志的這篇論文：

這篇論文的亮點頗多，通讀全文我們發現了一些新的信息：

先前的研究表明，一些蝙蝠冠狀病毒具有感染人類的潛能。

此前至少有四篇論文涉及到這項研究：

1. Li, W. D. et al. Bats are natural reservoirs of SARS-like coronaviruses. Science 310, 676- 679, (2005).

2. Ge, X. Y. et al. Isolation and characterization of a bat SARS-like coronavirus that uses the ACE2 receptor. Nature 503, 535-+, (2013).

3. Yang, L. et al. Novel SARS-like Betacoronaviruses in Bats, China, 2011. Emerg Infect Dis 19, 989-991, (2013).

4. Hu, B. et al. Discovery of a rich gene pool of bat SARS-related coronaviruses provides new insights into the origin of SARS coronavirus. PLoS pathogens 13, e1006698, (2017).

而且，研究團隊已經正式確認了，武漢新型冠狀病毒與SARS冠狀病毒同樣使用ACE2受體入侵細胞，從而感染人類。

更重要的是，關于自然起源，武漢新型冠狀病毒基因序列在一個突變相對保守的區域RdRp里，與七年前在云南中菊頭蝠體內發現的冠狀病毒具有高度的序列同一性，而這種自然發現的病毒被命名為RaTG13。

RNA樣品全長測序表明（GISAID登記號EPI_ISL_402131），武漢新型冠狀病毒與RaTG13非常相似，整體基因組序列一致性為96.2%，顯著高于舟山的兩種蝙蝠。

新型冠狀病毒與所有先前描述的蝙蝠冠狀病毒核苷酸序列同一性低于75%，但與RaTG13相比，即便在突變相對激進的受體結合刺突S蛋白基因上，其序列一致性也高達93.1%。

全長基因組，RNA依賴性RNA聚合酶（RdRp）基因和S基因序列的系統發育三項分析均顯示，RaTG13是2019-nCoV的最親近親戚，與其他SARSr-CoV形成明顯的世系。

此外，武漢冠狀病毒與SARS冠狀病毒相比，ORF1ab基因中通常用對冠狀病毒物種進行分類的七個保守的復制酶結構域調查顯示，兩者之間的序列相同性為94.6%，這意味著兩者仍然屬于同一物種，雖然整體基因序列的一致性只有80%左右。

論文還重申了，與SARS相比，新型冠狀病毒在關鍵的刺突基序受體結合部位的主要區別是：在于N末端結構域中的三個短插入以及受體結合刺突基序中五個關鍵殘基中的四個發生了變化。

基于以上信息，我們就能夠繪制出這樣一張圖表，來說明幾種病毒之間的親疏關系：

武漢新型冠狀病毒與RaTG13兩者在全長RNA序列上只有不到4%的差異，他們是GenBank數據庫能找到的最相似的病毒。

那么，讀到這里，我們是否可以說，武漢冠狀病毒來自與RaTG13的自然突變呢？

也許我們過于樂觀了，答案是否定的。

雖然針對兩種病毒之間進化距離的計算是一個難度極大的任務，但也不是不可能。

我們不妨來推算一下：

雖然相似度已經超過了96%，但這也意味著，RaTG13冠狀病毒與新冠病毒之間有近1100個核苷酸的差異。

可茲對比的是，2003年，果子貍身上發現的SARS病毒與人類SARS病毒之間的差異僅為10個核苷酸。如果假設病毒在不同物種體內突變和跨物種突變的速度是近似的，那么10個核苷酸的差異是以月來計量的，這就已經清晰的顯現了從果子貍到人的傳播路徑了。

我們知道，當基因發生“搖擺”的沉默突變，而不改變氨基酸序列這種可能性是存在的。因為許多氨基酸的遺傳密碼是冗余的——比如丙氨酸可由核苷酸GCA、GCG、GCC或GCU編碼，只有前兩個字母是關鍵的。在這里，第三個核苷酸可以被稱為“擺動堿基”，因為它可以是四種可能的任何一種。核苷酸的2+1模式是“搖擺”突變的一個明顯標志，因為只有三分之一的核苷酸發生突變。

我們就可以利用這一特點粗略判斷不同病毒之間的進化距離。

以冠狀病毒HR2的氨基酸序列為觀察對象，不難察覺，H1N1流感在人類中傳播了100年，但HA2在氨基酸序列上保持不變。而病毒RNA中編碼該恒定序列的密碼子中有7%經歷了搖擺突變。

再來對比nCoV2019和SARS之間保守區內編碼HR2的RNA的排列。

我們發現，在這個編碼71個氨基酸的區域，70個或98.5%是相同的。然而，兩者之間的RNA共有13個突變，RNA同源性僅為82.7%。

通過對比了解自然突變的數量，以及對比經驗觀察到的突變的速度，我們就能判斷病毒之間的進化關系。

最終的計算表明，如果1100個核苷酸如此大的差異完全依賴自然進化，按照突變率線性外推，至少要經歷幾十年的周期。

由于研究團隊還指出，使用新型冠狀病毒，RaTG13，SARS和先前報道的蝙蝠SARSr冠狀病毒比對基因組序列，在新型冠狀病毒基因組中未檢測到重組事件的證據。

據此我們終于有理由回答上面的疑問：武漢冠狀病毒并非來自RaTG13的自然突變，但我們仍然缺失關鍵的進化信息。

經驗表明，從一個寄主物種到另一個寄主物種之間以及從一個寄主物種到另一個寄主物種之后的進化率往往高于在同一寄主物種中連續進化的進化率。但這種加速也無法解釋新型冠狀病毒為何到來如此之快，拿個不恰當的比喻，畢竟人和猩猩之間的基因相似度已經高于98%，但個體差異依然很顯著。

況且，尚未通過動物實驗證明新型冠狀病毒與人類感染病毒之間的關聯性，來滿足科赫假設。在這里，科赫假設是用以判斷某種細菌/病毒是否是某種特定疾病的病因的一個標準。畢竟，并非所有被細菌或病毒感染的人都可能發展疾病。

綜合以上信息，這就是為什么我們高度懷疑新型冠狀病毒經歷了不同尋常的進化軌跡，畢竟我們還沒有找到它更親密的近親。而這種關鍵變異帶來的癥狀，早在2019年11月份就已經在武漢出現了。

也許，新型冠狀病毒似乎是蝙蝠冠狀病毒與起源未知的冠狀病毒之間的重組病毒？

如果存在起源未知的冠狀病毒，他來自哪里呢？一個值得注意的細節是，為什么武漢病毒所在發現了RaTG13七年之后，才宣布它的存在呢？我們知道，石正麗曾經帶隊在云南歷時十幾個月探尋野生蝙蝠搜集病毒樣本，是否存在未公開的比RaTG13更加接近新型冠狀病毒的樣本呢？

作為一個插曲，此前，中國研究團隊曾經在《醫學病毒學雜志》上發表的論文，該論文聲稱利用病毒序列找到了最有可能爆發疫情的源頭。他們的結論是：蛇。

在被一份新聞稿和一份由該雜志三位資深編輯撰寫的文章放大后，有關中國“蛇流感”的報道開始通過社交媒體傳播，同時官方也發布了有關新確診病例的報道。

但有一個大問題：幾位作者采用的是偏性密碼子的匹配性對物種的起源進行分析，甚至這篇論文作者給出的證據都是自相矛盾的。

什么是偏性密碼子呢？

由于不同氨基酸對應的不同密碼子的使用頻率是不一定相同的，我們把氨基酸對應的各自密碼子使用頻次的不同叫做密碼子使用偏性。由于不同種屬生物的氨基酸偏愛的密碼子是不一樣的，甚至同一物種內，不同功能和不同保守程度的基因，它們的密碼子使用偏性也是不一樣的。因此，密碼子偏性的差異的確與物種的進化相關。

而問題在于，比較密碼子偏好是識別動物宿主的一種非常間接的方法。偏性密碼子從物種分類角度使用的效果最好，如果想要分辨關系更加密切的物種之間的差異的話，往往就不起作用了。為什么是蛇？原因只是由于作者們沒有將潛在可能比蛇更加值得懷疑的物種納入他們的分析。

實際上，此次烏龍事件讓人們意識到，病毒序列數據能夠實時公開共享也有其不利的一面：你會讓人們利用這些數據得出他們確實不應該得出的結論。結果只是一種無益的分散注意力的行為，帶有機會主義的味道。

只有一種方法可以確保，肯定、不可否認地確定，哪種動物是病毒傳播人類的橋梁：在病毒爆發的時候，華南海鮮市場上每一種有翅膀、有蹼、有鱗的生物都需要被采集血液，并對其進行病毒分析。找到抗體將是一個強有力的線索，但找到活病毒將更具說服力。

零號病人的重要性越發凸顯了。

二、探尋陰謀論的證據

陰謀論仍然沒有打算收手，似乎，我們有一個遺漏的問題沒有解答：

石教授團隊在自然雜志發表的論文當中還提到，武漢新型冠狀病毒RNA序列當中有一個長度為1378個核苷酸的新序列，似乎并不來自與其最接近的RaTG13，而更像是來自蝙蝠SARS類冠狀病毒（SARSr-CoV）。

有人指出，新冠狀病毒基因組的這一部分很類似于之前在嚴重急性呼吸綜合征（SARS）病毒研究中使用的病毒載體pShuttle SN vector的一部分。

IPAK研究人員發現pShuttle SN重組載體序列與INS1378之間存在序列相似性。

（1） 1378與數據庫搜索其他已知CoV的S蛋白匹配不足

（2） 1378與SARS的S蛋白的高序列相似性

（3）發現INS1378與中國80年代用于制造更具免疫原性冠狀病毒的pShuttle SN載體具有顯著的序列相似性

據此，有人認為被稱為INS1378的這一新的序列，可能來自實驗室誘導的重組事件。

Pshuttle的序列在這里：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/AY862402

隨后人們還發現這里有一家公司可以購買pShuttle SN vector：

2006年，這項特殊技術被用于開發一種更具免疫原性的冠狀病毒疫苗。

這里發現了一例用于疫苗的技術和產品的中國專利：

人們懷疑到，武漢冠狀病毒是否是一種在實驗室中為制造疫苗而重組的病毒呢？

有科學家對比了兩個基因，發現了問題，實際上兩者之間顯然存在差異，雖然有一定的相似性，但這就像拿人類和蠕蟲基因對比一樣——他們之間總有相似之處。

以前其它類型冠狀病毒肆虐的時候，我們也經常會看到過一些關于病毒是人工合成的說法，這些故事中的許多都帶有科學可信度的光環。這次也是由一篇未發表的、高度可疑的科學論文推動的。

1月31日發表的這個研究顯現了新冠狀病毒（又稱2019新型冠狀病毒，或稱2019 nCoV）與艾滋病之間的聯系，聲稱在病毒“蛋白質序列”中發現了很短的“插入”，該序列與HIV有“不可思議的相似性”。

ZeroHedge的一篇標題為《冠狀病毒含有‘HIV插入物’，引發了人們對人工制造生物武器的擔憂》的文章，報道還引用了哈佛大學一位訪問科學家的推文，他曾評論預印本說，這位科學家的推文暗示，這種病毒“可能是為了武器的目的而進行基因改造的”

然而，這位哈佛大學的科學家是一位流行病學家、健康經濟學家和營養學家，不具備病毒學或生物信息學方面的專業知識。

隨后許多科學家幾乎立刻指出了分析中的缺陷，指出序列如此短，它們與許多其他有機體相匹配——沒有理由斷定它們來自艾滋病毒。

來自西雅圖弗雷德·哈欽森癌癥研究中心的計算生物學家特雷弗·貝德福德（Trevor Bedford），則進行了正確的序列比對。他發現，所有所謂的“插入物”都出現在一種蝙蝠病毒中，這種病毒是從中國云南的一個洞穴中鑒定出來的。

可是，盡管新型冠狀病毒與HIV病毒不存在基因的關聯性，我們仍然發現了一些奇怪的現象：雖然艾滋病病毒和新型冠狀病毒之間沒有聯系，但事實上，一些國家正在使用艾滋病藥物治療新型冠狀病毒，這一事實被很多人談論，從而證明這一假理論是可信的。

人們以訛傳訛說到：“問問你自己，為什么他們從一開始就用艾滋病藥物治療呢？ ” ZeroHedge甚至報道稱，“這種病毒甚至對艾滋病藥物的治療有反應。”

事實上，目前還不清楚這種病毒是否對艾滋病藥物有反應，但如此嘗試的理由相當簡單。北卡羅來納大學教堂山分校的病毒學家蒂莫西·謝漢（Timothy Sheahan）曾經指出：沒有那么多FDA批準的抗病毒藥物，因此當新病毒出現時，醫生只是給患者“他們認為可能有幫助的任何東西”。

許多現有的抗病毒藥物大豆都是針對HIV藥物，所以很自然地求助于這些藥物，人們并沒有太多的選擇。

在SARS爆發期間，科學家們進行了藥物篩選，確定了洛匹那韋和利托那韋的HIV藥物混合物對非典具有潛在的抗病毒活性。但是這種藥物組合只在一小部分SARS患者中也有較好的療效，并沒有真正通過臨床試驗測試，所以很難說它是否真的有效。

而且，它還在沙特阿拉伯進行一項臨床試驗，以對抗由冠狀病毒、中東呼吸綜合征（MERS）引起的另一種疾病。

至今，大部分專家對抗艾滋病藥物能否有效對抗新病毒仍然持懷疑態度。主流觀點認為，減少病毒復制所需的藥物水平在人體內“不可能實現”。在細胞培養和小鼠抗MERS病毒的實驗中，洛匹那韋和利托那韋對嚴重的肺病和病毒復制幾乎沒有改善作用。

還有懷疑論猜測，RaTG13的基因與新型冠狀病毒之間4%的差異是否可以通過基因編輯修改呢？這是個好問題，但在對比了圈基因序列之后，人們發現，這1000多個不同的點位平均分散在整個RNA基因序列當中，如果人工合成的話，實在是個吃力不討好的活，不會有人傻到去一一修改如此之多的點位。

要知道，RNA病毒最大的本事是突變，卻不善于插入來自其它物種的基因片段讓自己變得更加復雜，這樣病毒自身就能夠保持結構的精簡，從而讓自己攻擊細胞的時候更具效率。

而人工編輯通常是插一個基因序列。要想進行序列拼接，就要求利用內切酶位點來時實現（來源于噬菌體的研究），從而實現基因編輯，而內切酶位工具是來自于我們對，這勢必留下人工痕跡，沒人能夠做到天衣無縫。新型冠狀病毒序列當中，沒有證據顯示存在人工引入的內切酶位點痕跡，這意味著，病毒不太可能是實驗室當中制造的。

事實上，一種工程病毒很可能有一個被“篡改”的氨基酸與核苷酸的比例，而且也有一些變化會集中在某個“基因子集”上。而且，工程學上的操作往往帶來的是有意義的改變，而不是隨機的變化——但在新型冠狀病毒基因組中沒有證據表明這一點。

在新型冠狀病毒所有的核苷酸變化中，只有大約14%改變了相應的氨基酸，這一比例也與蝙蝠病毒最相匹配——這更強化了病毒來源于蝙蝠的看法。

綜上，我們針對病毒來源給出兩個假設：

假設一：武漢新型病毒是與蝙蝠冠狀病毒有關的自然冠狀病毒，不是重組病毒。

證據：蝙蝠冠狀病毒的系統發育聚類，全基因測序相似度高達96%。

反對證據：兩者尚有幾十年的自然進化距離。

假設判斷: 沒有證據支持的推測性假設。

如何取得證據：調查野生動物種群中的冠狀病毒，找到更加近似的病毒。或者，更直接的做法：找到零號病人。

假設二。武漢新型冠狀病毒一種重組病毒，在病毒基因組的N端（3′端）自然地獲得一個類SARS的刺突S蛋白。

證據：INS1378密碼子

反對證據：數據庫搜索與其他已知CoV的S蛋白匹配不足

現狀：沒有證據支持的推測性假設。

如何取得證據：找到一個野生的與武漢冠狀病毒相匹配的病毒樣本，并可重復地從野生動物中獨立分離（兩者匹配后最終確認）。或者，更直接的做法，找到零號病人。

三、探尋疫苗學的證據

我們已經知道，武漢冠狀病毒來自病毒改造的可能性很低。

但有一個問題卻很迷人，讓人無法拒絕：

如果拋開倫理，如果單純考慮為研制疫苗而改造病毒是否是可取的呢？

關于2015年論文對病毒合成的指控，這篇論文確實被很多人誤讀，從積極的角度來看，這個研究方法有助于證明這些蝙蝠病毒是否真的能感染人類細胞，以及它們是否有可能在人體內引起疾病。當時，他們能夠證明這些蝙蝠源的2b類冠狀病毒是一個需要仔細研究的群體，對公眾健康構成威脅。

最終，武漢病毒的這次爆發證明了這項工作的預測是正確的。這項研究被許多人誤解，但它實際上對公共衛生非常有用。

那我們的問題，研制冠狀病毒疫苗是否真的造福人類呢？

幾年前在小動物身上進行的早期試驗顯示，SARS疫苗候選株導致過敏，會帶來并發癥。而這種情況以前也發生過：20世紀60年代，一種針對嬰幼兒和老年人的重要病原體呼吸道合胞病毒（ReSV）的疫苗研制成功。后來當疫苗受到活病毒的攻擊時，感染開始惡化，并沒有起到預防的作用。這種疫苗因此取消了。

ReSV疫苗不僅產生了中和抗體，而且還通過提高病毒與呼吸組織的結合，產生了另一種抗體。有些種類的抗體是嗜細胞的，它們通過后端與細胞受體結合，而通過前端與病毒反應。在把病毒吸引到細胞表面，它們起到的作用正好與預期相反。

鑒于刺突蛋白延伸到病毒包膜表面，冠狀病毒疫苗產生增強抗體或過敏性抗體的可能性是相當現實的。

在動物（大鼠、雪貂和猴子）嚴重免疫病理學的研究領域，有數據表明，接種冠狀病毒疫苗的動物在隨后暴露于野生型冠狀病毒時，呼吸衰竭的發生率往往極高。

2012年的一項研究也指出了，我們應該警惕在人類中應用SARS-CoV疫苗。

2015年，美國呼吁叫停在實驗室中制造新病毒的研究——這些病毒已經增加了威脅（更高的傳染性、更高的致病性、更高的殺傷力），諷刺的是，正是研究SARS疫苗的資深研究人員一再告誡人們不要進行人體疫苗試驗。

要知道，SARS在17年前就出現了，可現在還沒有一種SARS疫苗可以在黃金時間接種。非常優秀的科學家已經在研制HIV疫苗上工作了30年，但是仍然沒有HIV疫苗。

SARS疫苗的進一步開發，無論是哪種結構，也在很大程度上被擱置。在小鼠身上試驗的幾種疫苗確實產生了中和抗體。然而，在挑戰帶有SARS結構的小鼠時，這些小鼠遭受了組織病理學變化，表明它們對病毒成分敏感，從而對SARS蛋白產生嚴重過敏。這一經驗表明，生產疫苗比科學更具藝術性。

2014年西非埃博拉疫情爆發后，埃博拉疫苗被緊急投入生產。第一個版本反應性太強，導致顯著的副作用——必須減少服用劑量才能耐受。在野外條件下，這種疫苗提供的保護并不完美。

在1957年流感大流行和1968年流感大流行之后，我們也沒有研制出大規模普及的流感疫苗。直到1977年才有了第一支疫苗，而且由于無休止的病毒變異，在過去的十年中，流感疫苗在阻止病毒感染的有效率從未超過35%到60%。

歷史的教訓就是，疫苗學家永遠都不知道他們到底在搞什么——不管疫苗的科學基礎有多好，我們必須牢記這一點。在過去的半個世紀里，病毒學屆所開發的疫苗都是從世界上最聰明的頭腦里誕生的——與今天尋找疫苗的人一樣聰明或更聰明。今天的大多數疫苗研究的理論都是過去那些聰明人思想的產物，而不是新時代技術的的快速發展引領的。

即便有人不斷宣稱爭取在5月份實現接種nCoV2019疫苗的目標，無論這個目標多么值得稱贊，都不會對目前的疫情產生影響。

科學可以是完美的，但卻不能生產出一種真正有效的疫苗。在過去的70年里，這樣的失敗經常發生。雖然隨著時間的推移，疫苗的開發是可能的，但它是未來的希望，而且是極度不確定的。

研究疫苗的道路依舊艱辛，如果誰還抱有崇高的目的來宣稱依賴疫苗拯救人類，那么我們有理由懷疑遇到了真正的騙子，畢竟科學的事業上只有唯一一個真理。

四、結語

事實總是比精彩的故事深刻而枯燥得多。

武漢冠狀病毒的出現可能是由很多小概率事件共同造就的，但要說是因為有人操縱完成了現實中的病毒擴散這件幾乎不可能完成的任務的話，我們還略顯證據不足。

諸多細節的探索，讓我們意識到，大自然才是最精妙的造物者，任何陰謀論者都無法設計出這樣精妙的工程產品，讓全世界的頂級科學家力圖尋找人工編輯痕跡的努力均遭遇了滑鐵盧。

但是我們仍然不能排除一些可能，官方是否藏匿了一些關鍵的信息。

其中就包括：為什么我們在發現RaTG13七年之后，新型冠狀病毒爆發后科研人員才披露它的具體信息？

還有，中國科學家們迄今已經在中國的蝙蝠身上采集了超過500種新病毒，而每種病毒都能快速產生短序列，但為何我們無法在其它地方上看到這些最新病毒的相關信息？

一個合理的解釋是：完成這些海量的工作會耗費海量的人力物力財力，所以我們首先關注那些與非典最密切相關的項目。但只有武漢病毒所知道，他們是否采用了合適的標準，認定RaTG13是當中的最佳候選者，而關于這個選樣標準，是否也允許世界各地的同行們進行評議呢？

當然，最關鍵的問題我們還是留到了最后：