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徐鴻鵠：新冠病毒來源之最后一塊拼圖

點擊：  作者：徐鴻鵠    來源：SerendipityCamp  發(fā)布時間:2020-02-26 09:36:45

 

 1

流行病學(xué)中斷的線索

關(guān)于新型冠狀病毒的來源，長久以來，缺乏直接證據(jù)。

外界只能另辟蹊徑。一方面通過科學(xué)界的論證否定了病毒人工編輯的可能，另一方面，石正麗團隊，管軼團隊的獨立研究也從基因?qū)W的角度揭示了云南中華菊頭蝠和馬來穿山甲與新型冠狀病毒之間的進化關(guān)系。

但這些證據(jù)都很弱，我們?nèi)匀粺o法依靠它們推斷出新型冠狀病毒在人畜共患階段，到底在哪里發(fā)生了什么樣的變異，從而帶來了病毒不可逆轉(zhuǎn)的爆發(fā)。

2月18號，BBC發(fā)表了一篇重磅采訪。這是病情爆發(fā)以來，我們有史以來第一次通過正規(guī)媒體得到的關(guān)于病毒源頭的采訪報道。

 

報道中提到：

“一名曾參與救治目前公眾所知的首例新冠病患的醫(yī)生對BBC說，這名病患是一名70多歲患病在家的腦梗塞患者。” “他住在離海鮮市場四五站（公交站）遠的地方”“而且因為他患病，所以基本上不出門。”

我們好奇的是，一位患有腦梗塞和老年癡呆的70歲的老人，長期呆在家中，是如何感染到病毒的？明確的是，他沒有去過海鮮市場。

 

我們此前解讀的一篇來自武漢金銀潭醫(yī)院《柳葉刀》的論文，也曾提到了這位病人：“該病患的家人在其發(fā)病后，均未出現(xiàn)發(fā)燒或呼吸系統(tǒng)癥狀，其與后來的病人間也沒有發(fā)現(xiàn)流行病學(xué)聯(lián)系。在前四位發(fā)病的病人里，有三位都跟海鮮市場沒有關(guān)系。而在早期的41例患者當(dāng)中，確定有14例沒有接觸過華南海鮮市場。”

 

也就是說，這位老人在他發(fā)病10天后，才另有3人出現(xiàn)相關(guān)癥狀，其中2人也沒有華南海鮮市場暴露史。

既然老人沒有去過華南海鮮市場，他又是如何感染的呢？

似乎只有兩種可能：

那么老人要么是在家中接觸過野生動物，要么老人是在家中被人傳染的。

憑直覺，我們也會覺得后者更靠譜一些吧。如果真的是這樣，老人就一定不是第一例患者，而是人傳人導(dǎo)致患病的，那又是誰將病毒傳給了老人呢？

線索到這里就中斷了。

2

種群遺傳學(xué)中斷的線索

有研究顯示，早期8個病人身上分離出來的病毒樣品中測到的基因序列幾乎是一致的——這可能意味著幾個人同時感染了病毒，而不是一個人傳染到了多個人——病毒似乎只有一個來源，而且，從發(fā)現(xiàn)開始就已經(jīng)呈現(xiàn)多源性的特點，海鮮市場似乎只是病毒爆發(fā)后的一個取樣點而已。

這也和武漢金銀潭醫(yī)院副院長黃朝林的判斷一致，此前在接受中國媒體《財新網(wǎng)》采訪時他曾表示：“從現(xiàn)在整個發(fā)病情況來看，海鮮市場已經(jīng)不是唯一的暴露源……其是多源性的。”。但他認(rèn)為，該病毒有較大可能依然來源于野生動物。

2月19日，來自中國科學(xué)院西雙版納熱帶植物園的郁文彬副研究員聯(lián)合多個機構(gòu)對比現(xiàn)存的93 個新型冠狀病毒樣本基因組數(shù)據(jù)后，對病毒的起源研究帶來了全新的視角。

 

作者郁文彬采用的是一種基于種群遺傳學(xué)的分析方法。

在該體系下，基因型被用來對病毒進行溯源，即單倍型——同一個單倍型的患者可以被認(rèn)定為來自同一個傳染源頭。比如，H1單倍型就與華南海鮮市場來源相關(guān)，對應(yīng)了19個樣本。

這篇論文一共采信了93個新冠病毒樣本，根據(jù)基因測序共識別了120個變異位點。如果按照單倍型來分類，93個樣本分屬于58個單倍型。

 

按照轉(zhuǎn)換與顛換，密碼子變異位置，同義/非同義突變，氨基酸異同等對跨越8個編碼區(qū)的120個變異位點進行了統(tǒng)計。從人體病毒樣本對比來看，研究人員發(fā)現(xiàn)新型冠狀病毒基因組沒有發(fā)生重組事件，93 個基因組之間有 120 核苷酸發(fā)生了突變（0.41% 序列長度），并均勻分散在 10 個編碼區(qū)。同時，120 個突變的核苷酸關(guān)聯(lián)了 119 個氨基酸密碼子，79 個密碼子（65.83%）改變了氨基酸類型，其中42 個（53.17%）還改變了氨基酸的理化性質(zhì)。“新冠病毒基因組尚未發(fā)生重組事件”的結(jié)論是一個好消息，也就是說還沒有產(chǎn)生新的全新的病毒毒株。

 

而 58 個單倍型中，H13 和 H38 是比較“古老的”單倍型，兩者通過單倍型 H3 衍生出了單倍型 H1。換句話說，進化的主干有兩個：

H13到H3到H1

H38到H3到H1

不論是哪個進化路線，與華南海鮮市場有關(guān)聯(lián)的患者樣品單倍型都是較晚出現(xiàn)的 H1 及其衍生，而一份來自武漢樣品的比H1更“古老”的單倍型 H3 則顯示與華南海鮮市場無關(guān)（樣本EPI ISL_406801）。

在華南海鮮市場之外發(fā)現(xiàn)單倍型 H3 ，似乎也就意味著，華南海鮮市場并非病毒的源頭——可能是H3的攜帶者去了華南海鮮市場，并將那里變成了病毒傳播的爆發(fā)點。

從時間上推斷，此流行病學(xué)方法得出，新冠病毒在 2 月 12 日之前發(fā)生過 2 次明顯的種群擴張。最早的一次發(fā)生在 12 月 8 日左右，按照這個推論，那么病毒可能在 12 月初，甚至 11 月下旬即已經(jīng)開始有人際傳播，隨后帶來了華南海鮮市場疫情的爆發(fā)。

值得注意的是是，武漢的樣本中沒有檢測到H13和H38的單倍型。這可能是由于我們對早期冠狀病毒識別不足導(dǎo)致的：H13和H38的已知樣本只采自幾家定點醫(yī)院，采集時間也僅僅涵蓋2019 年 12 月 24 日和 2020 年 1 月 5 日的區(qū)間。

雖然 H13 和 H38分屬不同的進化源頭，但兩兩之間只有 1 個核苷酸位點的微弱差異。H13樣本來自深圳（廣東首例），H38的樣本來自美國華盛頓州（美國首例）。H13和H38的的旅行記錄表明， 2019 年 12 月底至 2020 年 1 月初他們都來過武漢，但沒有去過華南海鮮市場。

 

紅圈所示樣本與華南海鮮市場相關(guān)

不難發(fā)現(xiàn)，H13，H38，H3病例作為H1的“先輩”，沒有一例與華南海鮮市場有關(guān)，但卻都有武漢的早期旅行史。

基因組學(xué)證據(jù)有力地支持了華南市場并非是SARS-CoV-2的誕生地的這一說法。

而關(guān)于病毒的源頭，這篇論文卻無法給出確切的結(jié)論。原因在于，仍然缺乏早期武漢出現(xiàn)的H13或H38樣本來推斷疫源點。

我們只能猜測：單倍型H13和H38可能通過一個中間宿主與蝙蝠冠狀病毒 RaTG13（石正麗團隊在云南中華菊頭蝠體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的）產(chǎn)生關(guān)聯(lián)，這個被命名為 mv1的中間載體可能是一個祖先單倍型，也可能來自中間宿主或者“零號病人”。

可惜由于因為病毒的變異太快，最原始的單倍型已不太可能存在于現(xiàn)今的患者的體內(nèi)。或許，這個強大有力的追溯線索也已經(jīng)斷掉了。

3

分子生物學(xué)的間接線索

無論是田野調(diào)查還是科學(xué)實證，我們已經(jīng)從多個消息來源當(dāng)中鎖定，一定肯定和確定，海鮮市場并非此次病毒出現(xiàn)的源頭，必有其它來源。

這個來源是哪里呢？

在此前的兩篇文章當(dāng)中，我們已經(jīng)從技術(shù)的角度詳盡地剖析了病毒的可能來源。

由于缺乏直接證據(jù)，我們只能通過排除法來過濾選項：

病毒不是來自人工基因編輯（發(fā)現(xiàn)了新冠特有的RBD基序天然攜帶者馬來穿山甲，和關(guān)于Furin裂解位點和O-聚糖的研究，以及突變氨基酸與核苷酸比例，無內(nèi)切酶位點，定點突變而非拼接突變等多個證據(jù)）

病毒由人工干預(yù)從生物體外培養(yǎng)的可能性也很小（比如找到合適的前體病毒，比如O-聚糖的出現(xiàn)通常需要免疫系統(tǒng)的參與）

病毒在實驗動物體內(nèi)定向培養(yǎng)是有可能的，但條件也很苛刻（實驗物種具有極高的種群密度，從而讓自然選擇迅速發(fā)生，以及宿主需要具有與人類同源的ACE2基因）

已知的舟山/云南蝙蝠（石正麗團隊），馬來穿山甲（管軼管隊）體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的冠狀病毒并非此次病毒的來源（它們與新冠病毒之間還有幾十年的自然進化距離，而新冠病毒的出現(xiàn)是近期發(fā)生的）

基于以上，我們可以推斷出以下兩種可能：

1.武漢新型病毒是與蝙蝠冠狀病毒有關(guān)的自然冠狀病毒，不是重組病毒。

2.武漢新型冠狀病毒一種近期才出現(xiàn)的重組病毒，來自自然重組或人工誘導(dǎo)。

需要提及的是，“重組”是通過破壞和結(jié)合核算分子來交換遺傳物質(zhì)，從而產(chǎn)生新基因組惡化的過程——是復(fù)制和轉(zhuǎn)錄等基本自然過程之一，可以用來描述病毒的自然重組。RNA病毒的天然重組是冠狀病毒自然進化的一個要素。

不管病毒是否以及如何重組，在病毒進入零號病人體內(nèi)之前，必然存在一種目前公共未知的動物宿主攜帶的新型冠狀病毒的直系高度近似毒株（野生動物或是實驗室活體標(biāo)本？）。

我們的懷疑方向落在了這兩個選項上：

野生病毒天然外溢

病毒增強功能研究

推演到這里，我們只保留了最大可能性的選擇。

要知道，每經(jīng)過一層推理，結(jié)論的可靠性就要打一個折扣。

但這個推演還是有必要的，因為這可以窄化我們的選擇，讓我們在值得關(guān)注的方向上投入更多精力尋找證據(jù)。

我們繼續(xù)深入探索。

4

種群自然調(diào)查的間接線索

蝙蝠以攜帶一些危險的病毒而聞名，特別是那些有可能通過所謂的“溢出效應(yīng)”引發(fā)全球疫情的未知病毒。

非盈利研究組織生態(tài)健康聯(lián)盟的疾病生態(tài)學(xué)家凱文奧利瓦爾，就曾在全世界捕捉蝙蝠并采集其體液樣本。奧利瓦爾的發(fā)現(xiàn)令人震驚：“我們在中國進行的所有采樣中，總共發(fā)現(xiàn)了約400種新型冠狀病毒的證據(jù)。”

這意味著有400名潛在候選者會引發(fā)疫情。畢竟早在2002年，一種冠狀病毒就在中國引起了大規(guī)模的爆發(fā)——嚴(yán)重急性呼吸綜合征（SARS）。而這次爆發(fā)就是一種與SARS相關(guān)的冠狀病毒自然外溢引起的。

 

如果你對以上數(shù)字感到印象深刻，就能夠?qū)ξ覈纳锒鄻有杂兴床臁?/span>

科學(xué)家們此前認(rèn)為自然病毒的外溢是罕見的——蝙蝠冠狀病毒一般不能感染人類，而是分成兩步：

第一步：一種蝙蝠冠狀病毒感染一些與人類有著比蝙蝠更密切接觸的動物物種。

第二步：病毒進入這種動物體內(nèi)，獲取新的基因密碼并感染人類。

但蝙蝠調(diào)查抽樣項目發(fā)現(xiàn)，這兩個步驟不是必要的。

比如，研究人員發(fā)現(xiàn)的一種蝙蝠冠狀病毒與SARS病毒的基因非常接近。當(dāng)他們把它放在有人體細胞的培養(yǎng)皿里后，病毒成功地感染了人體細胞。

這里所展示的是，這些蝙蝠種群中與非典相關(guān)的病毒有可能直接進入人類細胞，不需要感染另一宿主的額外變異步驟。

換句話說，引發(fā)新疫情的途徑可能要直接得多。

因此，我們?nèi)圆荒芘懦鹬苯痈腥救祟惖倪x項。

但這個證明仍然是不充分的。

問題是，有證據(jù)表明這些病毒正在感染現(xiàn)實世界中的人嗎？

因此，研究人員開始從居住在他們研究過的蝙蝠洞附近的中國村民身上采集血液樣本。研究結(jié)果表明，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)冠狀病毒擴散到人類體內(nèi)的證據(jù)：

 

事實上，人們甚至可能有癥狀，但很可能被忽視了。他們都是潛在的未被發(fā)現(xiàn)的小規(guī)模疫情。

在奧利瓦爾看來，這一發(fā)現(xiàn)是一個巨大的危險信號：

“有信號表明，這些與非典有關(guān)的病毒即使沒有引起任何明顯的疾病，也會侵入人體。”

這并不稀奇，畢竟很多人都在無意中接觸了蝙蝠唾液、尿液或糞便。

 “在一些地方，人們家里會發(fā)現(xiàn)蝙蝠棲息。”很多人都說：‘有一次一只蝙蝠飛進我家，我殺了它。”“人們甚至游覽蝙蝠洞——在夏天，洞穴是一個特別受歡迎的地方，那里可以緩解炎熱。當(dāng)科學(xué)家去洞穴取樣時，通常會看到人們留下的啤酒瓶和水瓶。”

并非所有這些接觸都會引發(fā)致命的流行病。但這些接觸越頻繁，病毒溢出的機會就越大。這些間接證據(jù)都表明，我們不能排除感染了數(shù)萬人的當(dāng)前病毒疫情——可能直接來自蝙蝠。

5

病毒增強研究的間接線索

自然外溢的選項之外，曾在“零號病人”文章中提到的病毒功能增強研究又回到了我們的視野內(nèi)。

2015年11月9日，美國北卡羅來納大學(xué)教堂山分校的傳染病學(xué)家Ralph Baric團隊在國際頂級學(xué)術(shù)期刊Nature Medicine 雜志發(fā)表了一篇極具爭議的研究論文。

 

該研究使用SARS冠狀病毒骨架和來自中華菊頭蝠的SHC014冠狀病毒刺突蛋白進行工程化改造，在實驗室創(chuàng)造了一種嵌合病毒，這一冠狀病毒可以感染人的呼吸道細胞，并能引起小鼠疾病。

該研究表明，SHC014冠狀病毒的表面蛋白具有結(jié)合和感染人類細胞的能力——這證實了人們對該病毒（或蝙蝠中發(fā)現(xiàn)的其他冠狀病毒）可能無需經(jīng)過中間宿主就能直接感染人類的擔(dān)憂。

Baric認(rèn)為，如果沒有這些實驗，自然界當(dāng)中的SHC014病毒就仍然不會被視為人類真正威脅——因為此前，科學(xué)家曾根據(jù)分子模擬和其他研究認(rèn)為，它不應(yīng)該感染人類細胞。而這項研究的最大意義，就是發(fā)現(xiàn)了這個潛在的風(fēng)險。

盡管大部分蝙蝠身上分離出來的冠狀病毒都無法與人類的關(guān)鍵受體結(jié)合，但SHC014并不是第一個發(fā)現(xiàn)的能夠結(jié)合人類受體的病毒。此前的2013年，中國研究人員曾首次在同一蝙蝠種群中分離出了其它的類SARS冠狀病毒，并顯示出與ACE2受體結(jié)合的能力。

 

一直有其他病毒學(xué)家質(zhì)疑這個研究方向：功能增強研究是否增加了病毒感染的風(fēng)險。巴黎巴斯德研究所的病毒學(xué)家西蒙·溫霍布森（Simon Wain Hobson）就指出：“研究人員已經(jīng)創(chuàng)造出一種新型病毒，這種病毒在人體細胞中“生長得非常好”“如果病毒逃走了，沒人能預(yù)測它的軌跡。”。

羅格斯大學(xué)的分子生物學(xué)家和生物防御專家理查德·埃布賴特（Richard Ebright）也認(rèn)為：“這項工作的唯一影響是在實驗室中創(chuàng)造出一種新的非自然風(fēng)險。”。

這場爭論實質(zhì)上關(guān)于是否允許實驗室研究增加危險病原體的毒力、易傳播性或宿主范圍的這個話題引發(fā)的，即所謂的“功能獲得”研究。

然而，盡管這項研究存在爭議，但目前沒有證據(jù)顯示，新型冠狀病毒SARS-CoV-2是一種人造嵌合病毒。提及這段歷史，我們只是想說明：以上兩個發(fā)現(xiàn)的存在，更加強化了這樣一種懷疑：即蝙蝠冠狀病毒能夠直接感染人類（而不是首先需要在中間動物宿主中進化）。人類被蝙蝠感染可能比先前認(rèn)為的更常見。

另外，Baric和他的團隊從其基因組序列重建了野生病毒，發(fā)現(xiàn)它在人類細胞培養(yǎng)中生長不良，在小鼠中沒有引起明顯的疾病。這項實驗表明，野生蝙蝠體內(nèi)的病毒需要“正確”地進化才能對人類構(gòu)成任何威脅——這種變化可能會自然地發(fā)生，盡管幾率非常小，但不代表永遠不會發(fā)生。

而SARS-CoV-2的出現(xiàn)，已經(jīng)確鑿無疑地表明，這個小幾率事件已經(jīng)發(fā)生——這種病毒已經(jīng)突破了上述自然進化屏障，能夠附著在人類的ACE2受體上，有效地感染人類的呼吸道細胞。

人類的運氣已經(jīng)被用光了。

多個團隊（包括管軼團隊）最新的研究表明，除SARS病毒的ACE2受體結(jié)合蛋白構(gòu)型之外，人們還發(fā)現(xiàn)了穿山甲體內(nèi)一種能與ACE2受體產(chǎn)生更強附著的天然蛋白構(gòu)造，而這種構(gòu)造與SARS-CoV-2病毒在ACE2結(jié)合的關(guān)鍵位點上100%地一致。

 

 

越來越多的自然和非自然證據(jù)已經(jīng)浮現(xiàn)，似乎，我們即將找到病毒來源信息的最后一塊拼圖。我們的終極疑問是，這塊拼圖究竟是什么，是由誰安放到位的，是大自然的無意識行為？是人類生活對生物種群長期的定向干預(yù)促成的？還是說，另有第三種可能？

叔本華說過：所有謬誤的本質(zhì)都是從結(jié)論到根據(jù)。

對于不知道的事情，我無話可說。對于知道的事情，我不去和稀泥。

也許只有這樣，才能稍微清醒一些吧。