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徐鴻鵠：新冠病毒來(lái)源之最后一塊拼圖

點(diǎn)擊：5975  作者：徐鴻鵠    來(lái)源：SerendipityCamp  發(fā)布時(shí)間:2020-02-26 09:36:45

 

 1

流行病學(xué)中斷的線索

關(guān)于新型冠狀病毒的來(lái)源，長(zhǎng)久以來(lái)，缺乏直接證據(jù)。

外界只能另辟蹊徑。一方面通過(guò)科學(xué)界的論證否定了病毒人工編輯的可能，另一方面，石正麗團(tuán)隊(duì)，管軼團(tuán)隊(duì)的獨(dú)立研究也從基因?qū)W的角度揭示了云南中華菊頭蝠和馬來(lái)穿山甲與新型冠狀病毒之間的進(jìn)化關(guān)系。

但這些證據(jù)都很弱，我們?nèi)匀粺o(wú)法依靠它們推斷出新型冠狀病毒在人畜共患階段，到底在哪里發(fā)生了什么樣的變異，從而帶來(lái)了病毒不可逆轉(zhuǎn)的爆發(fā)。

2月18號(hào)，BBC發(fā)表了一篇重磅采訪。這是病情爆發(fā)以來(lái)，我們有史以來(lái)第一次通過(guò)正規(guī)媒體得到的關(guān)于病毒源頭的采訪報(bào)道。

 

報(bào)道中提到：

“一名曾參與救治目前公眾所知的首例新冠病患的醫(yī)生對(duì)BBC說(shuō)，這名病患是一名70多歲患病在家的腦梗塞患者。” “他住在離海鮮市場(chǎng)四五站（公交站）遠(yuǎn)的地方”“而且因?yàn)樗疾。曰旧喜怀鲩T。”

我們好奇的是，一位患有腦梗塞和老年癡呆的70歲的老人，長(zhǎng)期呆在家中，是如何感染到病毒的？明確的是，他沒有去過(guò)海鮮市場(chǎng)。

 

我們此前解讀的一篇來(lái)自武漢金銀潭醫(yī)院《柳葉刀》的論文，也曾提到了這位病人：“該病患的家人在其發(fā)病后，均未出現(xiàn)發(fā)燒或呼吸系統(tǒng)癥狀，其與后來(lái)的病人間也沒有發(fā)現(xiàn)流行病學(xué)聯(lián)系。在前四位發(fā)病的病人里，有三位都跟海鮮市場(chǎng)沒有關(guān)系。而在早期的41例患者當(dāng)中，確定有14例沒有接觸過(guò)華南海鮮市場(chǎng)。”

 

也就是說(shuō)，這位老人在他發(fā)病10天后，才另有3人出現(xiàn)相關(guān)癥狀，其中2人也沒有華南海鮮市場(chǎng)暴露史。

既然老人沒有去過(guò)華南海鮮市場(chǎng)，他又是如何感染的呢？

似乎只有兩種可能：

那么老人要么是在家中接觸過(guò)野生動(dòng)物，要么老人是在家中被人傳染的。

憑直覺，我們也會(huì)覺得后者更靠譜一些吧。如果真的是這樣，老人就一定不是第一例患者，而是人傳人導(dǎo)致患病的，那又是誰(shuí)將病毒傳給了老人呢？

線索到這里就中斷了。

2

種群遺傳學(xué)中斷的線索

有研究顯示，早期8個(gè)病人身上分離出來(lái)的病毒樣品中測(cè)到的基因序列幾乎是一致的——這可能意味著幾個(gè)人同時(shí)感染了病毒，而不是一個(gè)人傳染到了多個(gè)人——病毒似乎只有一個(gè)來(lái)源，而且，從發(fā)現(xiàn)開始就已經(jīng)呈現(xiàn)多源性的特點(diǎn)，海鮮市場(chǎng)似乎只是病毒爆發(fā)后的一個(gè)取樣點(diǎn)而已。

這也和武漢金銀潭醫(yī)院副院長(zhǎng)黃朝林的判斷一致，此前在接受中國(guó)媒體《財(cái)新網(wǎng)》采訪時(shí)他曾表示：“從現(xiàn)在整個(gè)發(fā)病情況來(lái)看，海鮮市場(chǎng)已經(jīng)不是唯一的暴露源……其是多源性的。”。但他認(rèn)為，該病毒有較大可能依然來(lái)源于野生動(dòng)物。

2月19日，來(lái)自中國(guó)科學(xué)院西雙版納熱帶植物園的郁文彬副研究員聯(lián)合多個(gè)機(jī)構(gòu)對(duì)比現(xiàn)存的93 個(gè)新型冠狀病毒樣本基因組數(shù)據(jù)后，對(duì)病毒的起源研究帶來(lái)了全新的視角。

 

作者郁文彬采用的是一種基于種群遺傳學(xué)的分析方法。

在該體系下，基因型被用來(lái)對(duì)病毒進(jìn)行溯源，即單倍型——同一個(gè)單倍型的患者可以被認(rèn)定為來(lái)自同一個(gè)傳染源頭。比如，H1單倍型就與華南海鮮市場(chǎng)來(lái)源相關(guān)，對(duì)應(yīng)了19個(gè)樣本。

這篇論文一共采信了93個(gè)新冠病毒樣本，根據(jù)基因測(cè)序共識(shí)別了120個(gè)變異位點(diǎn)。如果按照單倍型來(lái)分類，93個(gè)樣本分屬于58個(gè)單倍型。

 

按照轉(zhuǎn)換與顛換，密碼子變異位置，同義/非同義突變，氨基酸異同等對(duì)跨越8個(gè)編碼區(qū)的120個(gè)變異位點(diǎn)進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)。從人體病毒樣本對(duì)比來(lái)看，研究人員發(fā)現(xiàn)新型冠狀病毒基因組沒有發(fā)生重組事件，93 個(gè)基因組之間有 120 核苷酸發(fā)生了突變（0.41% 序列長(zhǎng)度），并均勻分散在 10 個(gè)編碼區(qū)。同時(shí)，120 個(gè)突變的核苷酸關(guān)聯(lián)了 119 個(gè)氨基酸密碼子，79 個(gè)密碼子（65.83%）改變了氨基酸類型，其中42 個(gè)（53.17%）還改變了氨基酸的理化性質(zhì)。“新冠病毒基因組尚未發(fā)生重組事件”的結(jié)論是一個(gè)好消息，也就是說(shuō)還沒有產(chǎn)生新的全新的病毒毒株。

 

而 58 個(gè)單倍型中，H13 和 H38 是比較“古老的”單倍型，兩者通過(guò)單倍型 H3 衍生出了單倍型 H1。換句話說(shuō)，進(jìn)化的主干有兩個(gè)：

H13到H3到H1

H38到H3到H1

不論是哪個(gè)進(jìn)化路線，與華南海鮮市場(chǎng)有關(guān)聯(lián)的患者樣品單倍型都是較晚出現(xiàn)的 H1 及其衍生，而一份來(lái)自武漢樣品的比H1更“古老”的單倍型 H3 則顯示與華南海鮮市場(chǎng)無(wú)關(guān)（樣本EPI ISL_406801）。

在華南海鮮市場(chǎng)之外發(fā)現(xiàn)單倍型 H3 ，似乎也就意味著，華南海鮮市場(chǎng)并非病毒的源頭——可能是H3的攜帶者去了華南海鮮市場(chǎng)，并將那里變成了病毒傳播的爆發(fā)點(diǎn)。

從時(shí)間上推斷，此流行病學(xué)方法得出，新冠病毒在 2 月 12 日之前發(fā)生過(guò) 2 次明顯的種群擴(kuò)張。最早的一次發(fā)生在 12 月 8 日左右，按照這個(gè)推論，那么病毒可能在 12 月初，甚至 11 月下旬即已經(jīng)開始有人際傳播，隨后帶來(lái)了華南海鮮市場(chǎng)疫情的爆發(fā)。

值得注意的是是，武漢的樣本中沒有檢測(cè)到H13和H38的單倍型。這可能是由于我們對(duì)早期冠狀病毒識(shí)別不足導(dǎo)致的：H13和H38的已知樣本只采自幾家定點(diǎn)醫(yī)院，采集時(shí)間也僅僅涵蓋2019 年 12 月 24 日和 2020 年 1 月 5 日的區(qū)間。

雖然 H13 和 H38分屬不同的進(jìn)化源頭，但兩兩之間只有 1 個(gè)核苷酸位點(diǎn)的微弱差異。H13樣本來(lái)自深圳（廣東首例），H38的樣本來(lái)自美國(guó)華盛頓州（美國(guó)首例）。H13和H38的的旅行記錄表明， 2019 年 12 月底至 2020 年 1 月初他們都來(lái)過(guò)武漢，但沒有去過(guò)華南海鮮市場(chǎng)。

 

紅圈所示樣本與華南海鮮市場(chǎng)相關(guān)

不難發(fā)現(xiàn)，H13，H38，H3病例作為H1的“先輩”，沒有一例與華南海鮮市場(chǎng)有關(guān)，但卻都有武漢的早期旅行史。

基因組學(xué)證據(jù)有力地支持了華南市場(chǎng)并非是SARS-CoV-2的誕生地的這一說(shuō)法。

而關(guān)于病毒的源頭，這篇論文卻無(wú)法給出確切的結(jié)論。原因在于，仍然缺乏早期武漢出現(xiàn)的H13或H38樣本來(lái)推斷疫源點(diǎn)。

我們只能猜測(cè)：?jiǎn)伪缎?span lang="EN-US">H13和H38可能通過(guò)一個(gè)中間宿主與蝙蝠冠狀病毒 RaTG13（石正麗團(tuán)隊(duì)在云南中華菊頭蝠體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的）產(chǎn)生關(guān)聯(lián)，這個(gè)被命名為 mv1的中間載體可能是一個(gè)祖先單倍型，也可能來(lái)自中間宿主或者“零號(hào)病人”。

可惜由于因?yàn)椴《镜淖儺愄欤钤嫉膯伪缎鸵巡惶赡艽嬖谟诂F(xiàn)今的患者的體內(nèi)。或許，這個(gè)強(qiáng)大有力的追溯線索也已經(jīng)斷掉了。

3

分子生物學(xué)的間接線索

無(wú)論是田野調(diào)查還是科學(xué)實(shí)證，我們已經(jīng)從多個(gè)消息來(lái)源當(dāng)中鎖定，一定肯定和確定，海鮮市場(chǎng)并非此次病毒出現(xiàn)的源頭，必有其它來(lái)源。

這個(gè)來(lái)源是哪里呢？

在此前的兩篇文章當(dāng)中，我們已經(jīng)從技術(shù)的角度詳盡地剖析了病毒的可能來(lái)源。

由于缺乏直接證據(jù)，我們只能通過(guò)排除法來(lái)過(guò)濾選項(xiàng)：

病毒不是來(lái)自人工基因編輯（發(fā)現(xiàn)了新冠特有的RBD基序天然攜帶者馬來(lái)穿山甲，和關(guān)于Furin裂解位點(diǎn)和O-聚糖的研究，以及突變氨基酸與核苷酸比例，無(wú)內(nèi)切酶位點(diǎn)，定點(diǎn)突變而非拼接突變等多個(gè)證據(jù)）

病毒由人工干預(yù)從生物體外培養(yǎng)的可能性也很小（比如找到合適的前體病毒，比如O-聚糖的出現(xiàn)通常需要免疫系統(tǒng)的參與）

病毒在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物體內(nèi)定向培養(yǎng)是有可能的，但條件也很苛刻（實(shí)驗(yàn)物種具有極高的種群密度，從而讓自然選擇迅速發(fā)生，以及宿主需要具有與人類同源的ACE2基因）

已知的舟山/云南蝙蝠（石正麗團(tuán)隊(duì)），馬來(lái)穿山甲（管軼管隊(duì)）體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的冠狀病毒并非此次病毒的來(lái)源（它們與新冠病毒之間還有幾十年的自然進(jìn)化距離，而新冠病毒的出現(xiàn)是近期發(fā)生的）

基于以上，我們可以推斷出以下兩種可能：

1.武漢新型病毒是與蝙蝠冠狀病毒有關(guān)的自然冠狀病毒，不是重組病毒。

2.武漢新型冠狀病毒一種近期才出現(xiàn)的重組病毒，來(lái)自自然重組或人工誘導(dǎo)。

需要提及的是，“重組”是通過(guò)破壞和結(jié)合核算分子來(lái)交換遺傳物質(zhì)，從而產(chǎn)生新基因組惡化的過(guò)程——是復(fù)制和轉(zhuǎn)錄等基本自然過(guò)程之一，可以用來(lái)描述病毒的自然重組。RNA病毒的天然重組是冠狀病毒自然進(jìn)化的一個(gè)要素。

不管病毒是否以及如何重組，在病毒進(jìn)入零號(hào)病人體內(nèi)之前，必然存在一種目前公共未知的動(dòng)物宿主攜帶的新型冠狀病毒的直系高度近似毒株（野生動(dòng)物或是實(shí)驗(yàn)室活體標(biāo)本？）。

我們的懷疑方向落在了這兩個(gè)選項(xiàng)上：

野生病毒天然外溢

病毒增強(qiáng)功能研究

推演到這里，我們只保留了最大可能性的選擇。

要知道，每經(jīng)過(guò)一層推理，結(jié)論的可靠性就要打一個(gè)折扣。

但這個(gè)推演還是有必要的，因?yàn)檫@可以窄化我們的選擇，讓我們?cè)谥档藐P(guān)注的方向上投入更多精力尋找證據(jù)。

我們繼續(xù)深入探索。

4

種群自然調(diào)查的間接線索

蝙蝠以攜帶一些危險(xiǎn)的病毒而聞名，特別是那些有可能通過(guò)所謂的“溢出效應(yīng)”引發(fā)全球疫情的未知病毒。

非盈利研究組織生態(tài)健康聯(lián)盟的疾病生態(tài)學(xué)家凱文奧利瓦爾，就曾在全世界捕捉蝙蝠并采集其體液樣本。奧利瓦爾的發(fā)現(xiàn)令人震驚：“我們?cè)谥袊?guó)進(jìn)行的所有采樣中，總共發(fā)現(xiàn)了約400種新型冠狀病毒的證據(jù)。”

這意味著有400名潛在候選者會(huì)引發(fā)疫情。畢竟早在2002年，一種冠狀病毒就在中國(guó)引起了大規(guī)模的爆發(fā)——嚴(yán)重急性呼吸綜合征（SARS）。而這次爆發(fā)就是一種與SARS相關(guān)的冠狀病毒自然外溢引起的。

 

如果你對(duì)以上數(shù)字感到印象深刻，就能夠?qū)ξ覈?guó)的生物多樣性有所洞察。

科學(xué)家們此前認(rèn)為自然病毒的外溢是罕見的——蝙蝠冠狀病毒一般不能感染人類，而是分成兩步：

第一步：一種蝙蝠冠狀病毒感染一些與人類有著比蝙蝠更密切接觸的動(dòng)物物種。

第二步：病毒進(jìn)入這種動(dòng)物體內(nèi)，獲取新的基因密碼并感染人類。

但蝙蝠調(diào)查抽樣項(xiàng)目發(fā)現(xiàn)，這兩個(gè)步驟不是必要的。

比如，研究人員發(fā)現(xiàn)的一種蝙蝠冠狀病毒與SARS病毒的基因非常接近。當(dāng)他們把它放在有人體細(xì)胞的培養(yǎng)皿里后，病毒成功地感染了人體細(xì)胞。

這里所展示的是，這些蝙蝠種群中與非典相關(guān)的病毒有可能直接進(jìn)入人類細(xì)胞，不需要感染另一宿主的額外變異步驟。

換句話說(shuō)，引發(fā)新疫情的途徑可能要直接得多。

因此，我們?nèi)圆荒芘懦鹬苯痈腥救祟惖倪x項(xiàng)。

但這個(gè)證明仍然是不充分的。

問(wèn)題是，有證據(jù)表明這些病毒正在感染現(xiàn)實(shí)世界中的人嗎？

因此，研究人員開始從居住在他們研究過(guò)的蝙蝠洞附近的中國(guó)村民身上采集血液樣本。研究結(jié)果表明，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)冠狀病毒擴(kuò)散到人類體內(nèi)的證據(jù)：

 

事實(shí)上，人們甚至可能有癥狀，但很可能被忽視了。他們都是潛在的未被發(fā)現(xiàn)的小規(guī)模疫情。

在奧利瓦爾看來(lái)，這一發(fā)現(xiàn)是一個(gè)巨大的危險(xiǎn)信號(hào)：

“有信號(hào)表明，這些與非典有關(guān)的病毒即使沒有引起任何明顯的疾病，也會(huì)侵入人體。”

這并不稀奇，畢竟很多人都在無(wú)意中接觸了蝙蝠唾液、尿液或糞便。

 “在一些地方，人們家里會(huì)發(fā)現(xiàn)蝙蝠棲息。”很多人都說(shuō)：‘有一次一只蝙蝠飛進(jìn)我家，我殺了它。”“人們甚至游覽蝙蝠洞——在夏天，洞穴是一個(gè)特別受歡迎的地方，那里可以緩解炎熱。當(dāng)科學(xué)家去洞穴取樣時(shí)，通常會(huì)看到人們留下的啤酒瓶和水瓶。”

并非所有這些接觸都會(huì)引發(fā)致命的流行病。但這些接觸越頻繁，病毒溢出的機(jī)會(huì)就越大。這些間接證據(jù)都表明，我們不能排除感染了數(shù)萬(wàn)人的當(dāng)前病毒疫情——可能直接來(lái)自蝙蝠。

5

病毒增強(qiáng)研究的間接線索

自然外溢的選項(xiàng)之外，曾在“零號(hào)病人”文章中提到的病毒功能增強(qiáng)研究又回到了我們的視野內(nèi)。

2015年11月9日，美國(guó)北卡羅來(lái)納大學(xué)教堂山分校的傳染病學(xué)家Ralph Baric團(tuán)隊(duì)在國(guó)際頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊Nature Medicine 雜志發(fā)表了一篇極具爭(zhēng)議的研究論文。

 

該研究使用SARS冠狀病毒骨架和來(lái)自中華菊頭蝠的SHC014冠狀病毒刺突蛋白進(jìn)行工程化改造，在實(shí)驗(yàn)室創(chuàng)造了一種嵌合病毒，這一冠狀病毒可以感染人的呼吸道細(xì)胞，并能引起小鼠疾病。

該研究表明，SHC014冠狀病毒的表面蛋白具有結(jié)合和感染人類細(xì)胞的能力——這證實(shí)了人們對(duì)該病毒（或蝙蝠中發(fā)現(xiàn)的其他冠狀病毒）可能無(wú)需經(jīng)過(guò)中間宿主就能直接感染人類的擔(dān)憂。

Baric認(rèn)為，如果沒有這些實(shí)驗(yàn)，自然界當(dāng)中的SHC014病毒就仍然不會(huì)被視為人類真正威脅——因?yàn)榇饲埃茖W(xué)家曾根據(jù)分子模擬和其他研究認(rèn)為，它不應(yīng)該感染人類細(xì)胞。而這項(xiàng)研究的最大意義，就是發(fā)現(xiàn)了這個(gè)潛在的風(fēng)險(xiǎn)。

盡管大部分蝙蝠身上分離出來(lái)的冠狀病毒都無(wú)法與人類的關(guān)鍵受體結(jié)合，但SHC014并不是第一個(gè)發(fā)現(xiàn)的能夠結(jié)合人類受體的病毒。此前的2013年，中國(guó)研究人員曾首次在同一蝙蝠種群中分離出了其它的類SARS冠狀病毒，并顯示出與ACE2受體結(jié)合的能力。

 

一直有其他病毒學(xué)家質(zhì)疑這個(gè)研究方向：功能增強(qiáng)研究是否增加了病毒感染的風(fēng)險(xiǎn)。巴黎巴斯德研究所的病毒學(xué)家西蒙·溫霍布森（Simon Wain Hobson）就指出：“研究人員已經(jīng)創(chuàng)造出一種新型病毒，這種病毒在人體細(xì)胞中“生長(zhǎng)得非常好”“如果病毒逃走了，沒人能預(yù)測(cè)它的軌跡。”。

羅格斯大學(xué)的分子生物學(xué)家和生物防御專家理查德·埃布賴特（Richard Ebright）也認(rèn)為：“這項(xiàng)工作的唯一影響是在實(shí)驗(yàn)室中創(chuàng)造出一種新的非自然風(fēng)險(xiǎn)。”。

這場(chǎng)爭(zhēng)論實(shí)質(zhì)上關(guān)于是否允許實(shí)驗(yàn)室研究增加危險(xiǎn)病原體的毒力、易傳播性或宿主范圍的這個(gè)話題引發(fā)的，即所謂的“功能獲得”研究。

然而，盡管這項(xiàng)研究存在爭(zhēng)議，但目前沒有證據(jù)顯示，新型冠狀病毒SARS-CoV-2是一種人造嵌合病毒。提及這段歷史，我們只是想說(shuō)明：以上兩個(gè)發(fā)現(xiàn)的存在，更加強(qiáng)化了這樣一種懷疑：即蝙蝠冠狀病毒能夠直接感染人類（而不是首先需要在中間動(dòng)物宿主中進(jìn)化）。人類被蝙蝠感染可能比先前認(rèn)為的更常見。

另外，Baric和他的團(tuán)隊(duì)從其基因組序列重建了野生病毒，發(fā)現(xiàn)它在人類細(xì)胞培養(yǎng)中生長(zhǎng)不良，在小鼠中沒有引起明顯的疾病。這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)表明，野生蝙蝠體內(nèi)的病毒需要“正確”地進(jìn)化才能對(duì)人類構(gòu)成任何威脅——這種變化可能會(huì)自然地發(fā)生，盡管幾率非常小，但不代表永遠(yuǎn)不會(huì)發(fā)生。

而SARS-CoV-2的出現(xiàn)，已經(jīng)確鑿無(wú)疑地表明，這個(gè)小幾率事件已經(jīng)發(fā)生——這種病毒已經(jīng)突破了上述自然進(jìn)化屏障，能夠附著在人類的ACE2受體上，有效地感染人類的呼吸道細(xì)胞。

人類的運(yùn)氣已經(jīng)被用光了。

多個(gè)團(tuán)隊(duì)（包括管軼團(tuán)隊(duì)）最新的研究表明，除SARS病毒的ACE2受體結(jié)合蛋白構(gòu)型之外，人們還發(fā)現(xiàn)了穿山甲體內(nèi)一種能與ACE2受體產(chǎn)生更強(qiáng)附著的天然蛋白構(gòu)造，而這種構(gòu)造與SARS-CoV-2病毒在ACE2結(jié)合的關(guān)鍵位點(diǎn)上100%地一致。

 

 

越來(lái)越多的自然和非自然證據(jù)已經(jīng)浮現(xiàn)，似乎，我們即將找到病毒來(lái)源信息的最后一塊拼圖。我們的終極疑問(wèn)是，這塊拼圖究竟是什么，是由誰(shuí)安放到位的，是大自然的無(wú)意識(shí)行為？是人類生活對(duì)生物種群長(zhǎng)期的定向干預(yù)促成的？還是說(shuō)，另有第三種可能？

叔本華說(shuō)過(guò)：所有謬誤的本質(zhì)都是從結(jié)論到根據(jù)。

對(duì)于不知道的事情，我無(wú)話可說(shuō)。對(duì)于知道的事情，我不去和稀泥。

也許只有這樣，才能稍微清醒一些吧。