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        2017年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)揭曉，三位美國(guó)科學(xué)家，紐約洛克菲勒大學(xué)的邁克爾·楊（Michael Young）、緬因大學(xué)的杰弗里·霍爾（Michaelrey Rosbash）和波士頓布蘭迪斯大學(xué)的邁克爾·羅斯巴什（Michael Rosbash），因在生物晝夜節(jié)律控制分子機(jī)制方面的卓越工作而獲獎(jiǎng)。

什么樣的成就

 用最簡(jiǎn)單的一句話來(lái)說(shuō)，這一成就幫助我們理解和解釋了下圖中列舉的人類生理活動(dòng)為什么隨著晝夜更替而呈現(xiàn)周期性變化。

這就是由晝夜蛋白水平漲落主導(dǎo)的晝夜周期分子機(jī)制。

今年的獲得者首先在果蠅分離并鑒定出一個(gè)控制正常晝夜生物節(jié)律的周期基因。他們的研究表明，該基因編碼一種在夜間在細(xì)胞中積聚白天降解的蛋白質(zhì)。隨后，他們發(fā)現(xiàn)了這種分子機(jī)器的其他蛋白質(zhì)組分，揭示了控制細(xì)胞內(nèi)自控式的鐘表發(fā)條機(jī)制。

至于晝夜周期如何影響多種生理功能的晝夜周期改變，還需要其他分子機(jī)制，比如睡眠晝夜周期中誘發(fā)睡眠的褪黑素和喚醒作用的皮質(zhì)醇的分泌。

而且，所有生物的所有生理功能和行為都具有周期性。24小時(shí)晝夜節(jié)律僅僅是這些周期節(jié)律性的一種。

今年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)工作僅僅是給出晝夜節(jié)律主要的分子機(jī)制。

其他的，長(zhǎng)于24小時(shí)、短于24小時(shí)的生理節(jié)律還別有其他分子機(jī)制。

那么這項(xiàng)成就更具體的工作有哪些呢？

研究歷程和貢獻(xiàn)

地球上的生命都會(huì)適應(yīng)于地球的旋轉(zhuǎn)，大多數(shù)生物體預(yù)測(cè)和適應(yīng)環(huán)境晝夜變化。

早在18世紀(jì)，天文學(xué)家讓·雅克·德奧圖斯·德馬蘭就對(duì)含羞草白天葉子朝向太陽(yáng)開(kāi)放，晚上閉合的現(xiàn)象進(jìn)行了研究。他將這種植物置于持續(xù)的黑暗中，結(jié)果發(fā)現(xiàn)含羞草并沒(méi)有受日照的影響。葉子依然故我按照固有的節(jié)律開(kāi)放閉合。

這說(shuō)明，植物本身似乎存在調(diào)節(jié)自身行為的生物鐘。

其他研究人員還發(fā)現(xiàn)，不僅植物，在動(dòng)物和人類，體內(nèi)都有這種類似的生物鐘，調(diào)控我們每天的生理波動(dòng)。這種就是所謂的晝夜節(jié)律。

然而，生物鐘是如何工作的呢？

20世紀(jì)70年代，有研究人員發(fā)現(xiàn)，發(fā)生某種未知的基因突變的果蠅的這種晝夜節(jié)律被打亂。這說(shuō)明果蠅體內(nèi)存在著控制晝夜節(jié)律的基因，并將這種基因命名為周期基因（per）。

然而這種周期基因如何影響晝夜節(jié)律？

今年的諾貝爾獎(jiǎng)得主的系列工作給出了答案。

 1984年，在波士頓布蘭迪斯大學(xué)的杰弗里·霍爾和邁克爾·羅斯巴什，紐約洛克菲勒大學(xué)邁克爾·楊成功地分離和鑒定了周期基因。隨后，杰弗里·霍爾和邁克爾·羅斯巴什還成功發(fā)現(xiàn)這種基因編碼的被命名為PER的蛋白質(zhì)，這種蛋白質(zhì)在夜間積累，白天降解，細(xì)胞內(nèi)這種蛋白質(zhì)的水平在每天24小時(shí)的周期內(nèi)與晝夜節(jié)律同步波動(dòng)。

 然而，這種蛋白水平為什么會(huì)產(chǎn)生隨晝夜節(jié)律的波動(dòng)呢？

杰弗里·霍爾和邁克爾·羅斯巴什假設(shè)PER蛋白阻斷了周期基因的活性，通過(guò)抑制反饋?zhàn)柚棺陨淼暮铣桑瑥亩赃B續(xù)的循環(huán)節(jié)律調(diào)節(jié)其自身的水平波動(dòng)。

這種模型雖然是誘人的，藍(lán)圖中中卻短缺幾個(gè)拼圖。那就是，要實(shí)現(xiàn)這種自我反饋抑制，這種蛋白質(zhì)首先必須從合成工廠所在的細(xì)胞質(zhì)返回到細(xì)胞核。雖然，兩位研究者也已經(jīng)成功證明在夜間這種蛋白的確發(fā)現(xiàn)在了細(xì)胞核中。

但是，它們是如何到達(dá)細(xì)胞核的呢？ 1994年，邁克爾·楊發(fā)現(xiàn)了另一種沒(méi)有時(shí)間波動(dòng)性的時(shí)鐘基因，它編碼正常晝夜節(jié)律所需的TIM蛋白。并證明，當(dāng)TIM與PER結(jié)合時(shí)，兩種蛋白質(zhì)就能夠攜手進(jìn)入細(xì)胞核，在那里它們阻斷周期基因活動(dòng)以構(gòu)建起了抑制反饋完整的環(huán)。

這種自我調(diào)節(jié)的反饋機(jī)制解釋了細(xì)胞蛋白水平的節(jié)律性波動(dòng)，但是問(wèn)題依然沒(méi)有徹底解決。那就是，是什么控制波動(dòng)的頻率呢？邁克爾·楊隨后確定了另一個(gè)基因，編碼DBT蛋白，這種蛋白質(zhì)在細(xì)胞內(nèi)延緩了PER蛋白的積累，很好的解釋這種蛋白水平波動(dòng)是調(diào)整以更緊密地匹配24小時(shí)晝夜節(jié)律變化。

在接下來(lái)的幾年中，獲獎(jiǎng)?wù)咂渌墓ぷ麝U明了生物鐘這種發(fā)條機(jī)制的其他分子組分，完成了生物鐘構(gòu)建和工作穩(wěn)定性的原理。

這項(xiàng)研究的應(yīng)用性意義

有人說(shuō)，這是一項(xiàng)純基礎(chǔ)研究，雖然意義重大，但是并沒(méi)有應(yīng)用價(jià)值。

果真如此嗎？

其實(shí)不然。

這項(xiàng)成就不僅解釋了包括人類在內(nèi)的生物體如何適應(yīng)和預(yù)適應(yīng)自然界晝夜周期變化，同時(shí)可以解釋人的行為未被人體固有的晝夜節(jié)律為什么會(huì)導(dǎo)致疾病，哪些疾病在什么時(shí)間更容易發(fā)作，以及開(kāi)發(fā)針對(duì)性預(yù)防和治療措施都具有很大的實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。

比如，我們知道，人類睡眠是最為經(jīng)典的晝夜周期性行為，經(jīng)常熬夜可能增加肥胖、糖尿病、心血管病甚至癌癥風(fēng)險(xiǎn)。

這是為什么？

沒(méi)有今年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲獎(jiǎng)的晝夜分子鐘理論，這些只能停留在現(xiàn)象觀察或者像中醫(yī)子午流注那樣胡亂解釋的階段。

具體來(lái)說(shuō)，生物鐘在哪些生理或疾病發(fā)生機(jī)制中發(fā)揮作用呢？

這么說(shuō)吧，幾乎每一項(xiàng)生理過(guò)程的調(diào)控，和與之有關(guān)的很多疾病發(fā)生都存在內(nèi)在關(guān)聯(lián)。在心血管系統(tǒng)、腎功能、代謝、內(nèi)分泌系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)和生殖系統(tǒng)的調(diào)節(jié)和疾病風(fēng)險(xiǎn)方面，目前有分子水平研究證據(jù)的作用概述如下：

心血管系統(tǒng)

早已觀察到，收縮壓和心率在每個(gè)24小時(shí)呈周期性波動(dòng)，夜間通常顯著低于白天。在多個(gè)晝夜節(jié)律基因敲除實(shí)驗(yàn)動(dòng)物證實(shí)，這種周期性變化與晝夜時(shí)鐘蛋白表達(dá)存在顯著相關(guān)。

心臟病和中風(fēng)發(fā)作通常在清晨達(dá)到頂峰，是眾所周知的現(xiàn)象。這是由于早晨血壓和心率急劇上升，導(dǎo)致心臟氧需求顯著增加的結(jié)果。

還觀察到，缺血損傷的程度也表現(xiàn)出晝夜節(jié)律，這與凝血溶血活性的晝夜節(jié)律相一致。

另外，與心臟病發(fā)生相關(guān)的內(nèi)皮功能障礙、醫(yī)學(xué)血管活性物質(zhì)都存在晝夜節(jié)律變化。

腎臟功能

觀察到包括腎血流量、腎小球?yàn)V過(guò)率、鉀和鈉排泄等多個(gè)腎功能都表現(xiàn)出晝夜節(jié)律。

在晝夜節(jié)律基因敲除小鼠研究表明，晝夜周期蛋白Per1通過(guò)調(diào)節(jié)鈉重吸收影響多項(xiàng)腎功能和血壓。

代謝系統(tǒng)

晝夜時(shí)鐘在代謝中的作用是另一個(gè)被廣泛研究的熱點(diǎn)。證據(jù)顯示，在肝臟、心臟、胰腺和腎臟相關(guān)的某些代謝都存在顯著晝夜節(jié)律。

大量研究發(fā)現(xiàn)肥胖和糖尿病病理生理變化與代謝晝夜節(jié)律存在相助相關(guān)。這可以解釋很多觀察研究發(fā)現(xiàn)的，在正確的時(shí)間進(jìn)食比控制食物攝入量顯示出更好的減肥效果的原因，也為“過(guò)午不食”有助于減肥這類說(shuō)法提供了理論支持。

內(nèi)分泌系統(tǒng)

幾乎所有的激素分泌都具有明顯的晝夜節(jié)律變化。比如，我們?nèi)メt(yī)院內(nèi)分泌科或婦科進(jìn)行多項(xiàng)內(nèi)分泌激素檢查時(shí)，往往被要求在多個(gè)時(shí)間點(diǎn)分別抽取血液樣本進(jìn)行檢查，就是為了反映這些激素的時(shí)間節(jié)律性變化。

而且研究也已經(jīng)發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)醇、褪黑素、女性生殖激素分泌中周期蛋白調(diào)控的系列證據(jù)。

其中，糖皮質(zhì)激素晝夜節(jié)律性獲得很好地研究。按下繁瑣的研究證據(jù)不提，已知糖皮質(zhì)激素的分泌對(duì)睡眠和覺(jué)醒周期具有顯著調(diào)節(jié)作用。比如，一般早晨6點(diǎn)鐘左右皮質(zhì)醇恩米出現(xiàn)高峰，研究已知很大一箱作用就是告訴人們，該起床了，醒醒吧。

這些年來(lái)，靜脈輸注糖皮質(zhì)激素在國(guó)內(nèi)被廣泛用于發(fā)燒退熱，很多人尤其是孩子們?cè)诒惠斠汉笸砩贤y以入睡或者易醒，就是輸液中的地塞米松干擾了正常睡眠節(jié)律給鬧的。

說(shuō)起睡眠，已知腦松果體在晚上9點(diǎn)左右高潮式釋放褪黑素是睡眠的啟動(dòng)因素。褪黑素受晝夜周期控制，只在黑暗中分泌，白天光照抑制其分泌，因而是最具有晝夜節(jié)律性的一種激素。

現(xiàn)在，研究發(fā)現(xiàn)，它不僅調(diào)控睡眠的晝夜節(jié)律性，還通過(guò)對(duì)葡萄糖刺激的胰島素分泌的調(diào)控在糖尿病發(fā)生中具有重要作用。

免疫系統(tǒng)

免疫系統(tǒng)晝夜生物鐘的調(diào)控，目前的研究也集中在糖皮質(zhì)激素和褪黑激素的作用上。

其中，先天免疫性中的T細(xì)胞，和關(guān)鍵的促炎細(xì)胞因子核因子NF-κB活性晝夜節(jié)律性分子機(jī)制獲得可靠的證據(jù)支持。

生殖系統(tǒng)

女性動(dòng)情和排卵周期節(jié)律性，眾所周知。其中晝夜節(jié)律性調(diào)節(jié)機(jī)制研究獲得了很大突破。

近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，男性生殖細(xì)胞精子的生成也具有顯著的時(shí)間節(jié)律性，當(dāng)然這個(gè)節(jié)律周期不限于24小時(shí)晝夜變化。

以上所列舉的僅僅是分子機(jī)制上獲得證據(jù)支持的晝夜節(jié)律對(duì)生理和病理生理調(diào)控。這個(gè)領(lǐng)域，還有更大量的晝夜節(jié)律性生物活動(dòng)的機(jī)制有待研究。短于24小時(shí)，長(zhǎng)于24小時(shí)其他節(jié)律性機(jī)制同樣有待于揭示。

總之，晝夜節(jié)律性在揭示人類幾乎所有生理功能和某些相關(guān)病理變化中具有關(guān)鍵性作用。

那么，這些功能障礙中相關(guān)的基因到蛋白質(zhì)編碼合成環(huán)節(jié)，都可能成為新的療法或藥物的潛在靶點(diǎn)，幫助人類開(kāi)發(fā)出針對(duì)性治療。

就是說(shuō)，這項(xiàng)成就不僅存在重大理論意義，在實(shí)際應(yīng)用方面同樣具有重大的應(yīng)用價(jià)值。

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