國家應盡快重新介入華南海鮮市場及病毒源頭追查
點擊： 作者：NE0 來源：NE0 發布時間:2020-02-23 10:33:20
【本文包含了一些相當硬核的病毒感染機制和相關術語，不過不要擔心，我已經盡可能用大家都看得明白的語言去寫了，而且，我覺得每一個感興趣的人，都應該去好好了解下相關的機制。】
在我看來，現在我們集中了大量的醫療救護力量在對抗病毒，但有一個非常重要的地方卻可能沒有得到我們同樣重視，甚至說可能被忽視了。
那就是對病毒最開始源頭的追溯。
在我看來，這才是問題的關鍵。
抗擊疫情，不僅僅是前線醫務人員的工作，公安機關和相關的職能部門，更應該在疫情之外，去追查真相。
1月份病毒還沒有造成像今天這般巨大的破壞的時候，我就記錄過自己的在半清醒狀態下的一些感知。
因為沒有嚴格的邏輯推理過程，所以當時只發在摸魚錄上，《記錄一個關于武漢肺炎傳播途徑和最初來源的夢》：
第一是病毒的傳播途徑，在夢里，我得到的結論是病毒已經不僅僅能夠通過呼吸和空氣渠道傳播，甚至病人接觸過的物體表面，也是一個重要的途徑，而且可以長期存活在被接觸過的物體表面。
所以不僅要隔絕人員的進出，物流渠道可能也不能忽視了。
第二是病毒最初的來源，在夢里看到的結論是，廣東。
夢里恍恍惚惚地有聲音對我說，不要再盯著武漢了，快去廣東，最初的源頭極大的可能在廣東，甚至很可能會找到不止一個。
其實很多人以為是一個單純的夢，而沒有細看我在文章開頭的第一句寫的是：“在看了不少資料之后”。
在前一天晚上，我看了大量的資料，因為當時大部分人都沒有意識到這個病毒可能造成的損失，但我卻非常警惕，原因你們懂的，我從來不憚以最大的惡意來揣度這個世界。
我看的資料主要分兩大部分，第一，是武漢最初的幾十個感染者的相關資料，年齡、性別、職業等和他們活動范圍等情況；第二，是冠狀病毒的相關論文文獻。
當時為什么要一早記錄下自己半清醒狀態下的感知，就是因為從大腦的工作機制來看，在輸入足夠大量的資訊之后，它可以跳過平時的邏輯推理思考模式，直接給出答案。
現在回看，為什么當時能夠得到結論一，可能是因為我看到的多個最初的案例，有一些是暴露過在華南海鮮市場，有一些是完全跟華南海鮮市場沒有聯系的，所以才得出了病毒可以透過接觸物體傳播的結論。
而第二個結論，很可能是因為我看的論文里面，有不少是在當年非典之后重新梳理的跨國野生動物的走私網絡的文獻。
從我個人的角度，我更傾向于華南的海鮮市場不是病毒最開始的源頭，華南海鮮市場，只是病毒和病毒宿主的一個集散地，生成病毒的，一定在別的地方。
如果是這樣的話，那么意味著，攜帶病毒的宿主在抵達華南海鮮市場之前，一定已經在運輸途中，以及被捕獲的時候，跟人類進行過接觸。
進行過相關接觸的人，有兩種情況，一是已經染病且有癥狀，一是可能當時沒有表現出癥狀但已經攜帶了病毒。
這就是為什么我們應該重新去整理分析早期的病例和那些早期的武漢以外的特別是廣東、廣西、云南等邊境和存在大量走私渠道的省份的疑似病例，因為它們很可能跟病毒的整個傳播軌跡有著密切的相關關系！
華南海鮮市場的商戶數量在1000個左右，我們現在已經可以排除病毒是透過海鮮和一般家禽的傳播，那應該可以排除掉很大一部分商戶，把重點縮小至那些出售過可能病毒宿主的商戶。
對于販賣野生動物的商家來說，因為很多是涉及到國家的保護動物，所以商戶一般有固定的上家和供貨渠道，我覺得，就算是一家一家地逐家對其進行排查，一家一家確定其供貨和運輸渠道，整理成一個完整的列表和圖譜，消耗的人力和工作量也是可以接受的。
我們拿到這些供貨和運輸渠道的名單之后，就可以一個一個去對照，看這條鏈上的相關人員，有沒有在華南海鮮市場爆發之前就有過相關的癥狀，體內有沒有抗體存在。
我不知道會不會已經晚了，如果能在一開始的時候就做這個，情況會比現在好很多，越晚做這個工作，只能讓有價值的線索越來越少，但不做這個，我們可能永遠都找不到最初的源頭。
這個工作，生物科研人員是無法去完成的，他們只能去野外捉蝙蝠，無法像國家安全機關那樣去調閱相關的定位和活動數據，對相關鏈條上的可疑人員去進行偵查。
只有公安機關和國家安全部門，能夠完成這個職責。
盡管找到100%與這個病毒相似的源頭很渺茫，但我們也要去試。
從我個人的角度，我不太接受蝙蝠是新冠宿主這樣的說法，堅持一定要從蝙蝠身上找到相關的病毒在我看來更像是某個研究員的一種執念。
蝙蝠攜帶的冠狀病毒病毒從全基因序列層面跟新冠病毒的相似度是96%，這是目前我看到的數據。但96%的相似度意味著什么？人類跟狗或者白老鼠在基因層面的相似度，差不多就是96%。
你抓到一個狗，或者一個白老鼠，跟抓到一個完整的人，差別有多大？
我堅持的原則只有一個：那就是像公安機關破案一樣，一定要以爆發的地點為出發點，沿著相關的上下游鏈條和鏈條上的人，一層一層找下去，而不是在沒有相關鏈條的情況下跑到幾千公里之外去捉蝙蝠。
對于中間宿主來說，因為初期的時候就有一些完全無華南市場接觸史的病例，所以現在不排除有多個源頭，但首先可以確定的是，肯定有一個在當時的華南海鮮市場。
把當時華南海鮮市場所有的野生動物種類做一個列表，再逐一進行測試和排除，肯定比漫無目的地去猜要靠譜。
目前可以看到的比較接近的是蝙蝠和穿山甲。
但這兩個宿主，其身上攜帶的病毒，跟這次出現在人類身上的，都有著不一樣的地方。
根據SZL課題組于2020年2月3日發表在Nature上的文章（2020年1月23日，該文章發表在預印本網站BioRxiv）指出，蝙蝠冠狀病毒RaTG13 （Bat CoV RaTG13）和新冠病毒在全基因組層面的序列相同度（sequence identity，也常被稱作序列一致性，但不應稱作序列相似性）高達96%。
但在關鍵的刺突蛋白（圖中簡稱S）上，卻又是序列相同度最低的地方，特別是刺突的受體結合區域（receptor binding domain，簡稱RBD）。
目前已知的病毒中，蝙蝠冠狀病毒RaTG13（上圖藍線）和新冠病毒最近，全基因組層面的序列相同度達96%。但在關鍵的刺突蛋白（S）的受體結合區域，序列相同度最低（~90%）。上圖橫坐標是新冠病毒基因組核酸位點編號，縱坐標是核酸序列相同度，圖片來自石Zl課題組Nature一文中圖1c。
刺突蛋白為什么這么重要，因為病毒能夠感染人體細胞的關鍵，就在于刺突蛋白上。
用軍事術語來做比喻的話，人體的細胞就好比一座城池，病毒就好比要攻城的一方。
進攻方要攻進去，首先要準備的是什么？云梯。
冠狀病毒的的那個冠上的刺突蛋白，就好比是攻城時候用的云梯，而人體正常細胞上的ACE2受體，就好比是城墻上一個合適被云梯卡住的卡口。這個卡口很關鍵，因為病毒刺突蛋白上的S1只能勾住特定的蛋白，勾不住，它就沒法感染這個細胞。
病毒要感染人體，從細胞層面通俗地講就是刺突蛋白先勾住了細胞表面的ACE2蛋白分子，這種“勾”依賴的是化學里的“氫鍵”、鹽橋（比氫鍵強度大）、還有疏水相互作用。只有云梯搭上城墻，緊緊地卡在城墻上，進攻方才能夠發起進一步的進攻。
病毒的刺突能勾住哪種蛋白，實際上決定了病毒能夠感染什么細胞。比如另一種冠狀病毒HCoV-229E，產生聯接的配對蛋白不是ACE2而是APN。
而APN只存在于上呼吸道黏膜細胞里，這樣，病毒雖然感染性很強，人傳人很厲害，但只會讓我們咳嗽流鼻涕而不會引起致命肺炎。
因為下呼吸道和肺黏膜細胞表面上APN蛋白很少，病毒勾不上，自然就無從感染相關的細胞。
上面粉紅色的一團帶子是刺突蛋白的S1部分，下面的黃綠色的是細胞表面ACE2 蛋白，可見兩個蛋白之間需要有幾個位點緊密配合，才能一次形成4-5根氫鍵，有足夠的力量把病毒沾上。之后更多的刺突蛋白和ACE2 結合，才能把病毒顆粒穩定在細胞表面，為膜融合做準備。
病毒的刺突蛋白的S1區域與人體細胞表面ACE2蛋白的結合能力，表明了這個病毒的傳染性的強弱，結合能力越強，這個病毒的傳染能力就越強。
之前對于這個病毒傳染能力的誤判，實際上是低估了刺突蛋白的S1區域與ACE2蛋白的結合能力，直到最近用冷凍電鏡看了真實的病毒，發現其S1與ACE2的結合比我們預想的要強得多，這才匹配上臨床認為新冠的傳染性遠強于薩斯的說法。
而SZL找到的蝙蝠樣本，最大的問題在哪里呢？
就在于蝙蝠身上的冠狀病毒的最關鍵的S區域，卻是與人體上找到的病毒的S部分最不像的。
而與人體上的病毒的S部分最像的是哪個生物內體的病毒呢？穿山甲。
穿山甲冠狀病毒的S蛋白的受體結合結構域（RBD）實際上與SARS-CoV-2的RBD幾乎完全一致，只相差1個氨基酸。
但穿山甲身上的病毒最大的問題是什么？
就是除了這個S區域特別相似，甚至可以說接近100%一樣之外，從全基因序列，它與在人體中找到的病毒的相似度是比不上蝙蝠的。
另外一個重要的事實是，穿山甲冠狀病毒病毒不具有Furin蛋白酶切割位點。
要理解Furin蛋白酶切割位點的作用，我們得再回到病毒的感染機制。
在SARS類病毒感染宿主細胞的過程中，刺突蛋白會被蛋白酶首先切為S1和S2的兩部分，這種切割有助于病毒的侵染，這是因為S1完成了把冠狀病毒拉近細胞的任務后，需要離去以暴露被其包埋住的S2的頭部，使得S2的頭部可以插入宿主的細胞膜。
就好比是云梯搭好之后，真正的主力攻城部隊才能沖上城墻，有機會破壞掉守城方的防御設施。
新冠病毒的刺突蛋白有個短序列插入PRRA，正好位于S1和S2之間，這個插入和緊接其后的R構成了一個Furin蛋白酶切位點RRAR。這是新冠病毒獨有的特征，其它SARS類病毒（包括SARS，蝙蝠冠狀病毒RaTG13和穿山甲冠狀病毒）都不含這個短序列插入。
通俗地說，S1和S2之間Furin酶切位點的存在使新冠病毒獲得了“強力加持”，使其感染性超過SARS病毒。事實上，早在2009年，就曾有研究者在SARS病毒中S1和S2位點之間引入Furin酶切位點（SARS病毒本身不含該位點），結果發現引入后SARS的感染性變高了。
圖中畫紅框處可以明顯看到PRRA是其它三個野生的宿主身上找到的病毒所都沒有的。
所以，即使穿山甲冠狀病毒病毒雖然在S區域跟人體的病毒高度一致，但因為它不具有Furin蛋白酶切割位點，這說明除了蝙蝠和穿山甲之外，其他中間宿主存在的可能性，而病毒在這些宿主上形成了Furin蛋白酶切割位點，之后傳播給人。
如果這種中間宿主的病毒是從穿山甲身上獲得的，那么要從穿山甲身上攜帶的病毒進化為新型冠狀病毒需要此中間動物宿主具有極高密度和不短的時間，才能發生這樣的變異和進化。（我沒有看到能夠在野外具備這種極高密度的條件。）
根據這個領域的一些專業朋友的意見，除蝙蝠和穿山甲之外，第三種中間宿主的存在是可能的。
而東南亞的豪豬，特別是印尼和馬來西亞的豪豬身上，有一種叫“豪豬棗”的東西，經常被用作藥材?；蛟S也是一個線索。
只有盡快找到這一種中間宿主，我們才能了解到病毒是如何完成蝙蝠與穿山甲身上的兩種病毒的重組，也就是我上面截圖的那個疑問，怎么在全基因層面上繼承了蝙蝠的序列，又糅合進了穿山甲的刺突蛋白的S區域，還能形成Furin蛋白酶切割位點。
如果在所有現有的華南海鮮市場的宿主樣本上，我們都沒有辦法找到這么一種中間宿主。
那么，你們自己好好想想答案會是什么。
致謝：
本文關于病毒感染機制和中間宿主的內容，得到上?？萍即髮W相關學院多位研究人員的支持，特此感謝。
責任編輯：向太陽
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