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導語：2021年12月，輝瑞推出新冠特效藥—Paxlovid，并被迅速推廣到全球使用。隨著Paxlovid的臨床使用，科學家們發(fā)現(xiàn)一個奇怪的現(xiàn)象：新冠患者在服用Paxlovid治療一周后，新冠病毒消失，但是幾天后，新冠病毒又卷土重來，且病毒載量比沒服用Paxlovid的患者高出很多！這種現(xiàn)象被稱為“Paxlovid反彈”，且廣泛出現(xiàn)在服藥的患者身上，最典型的患者如現(xiàn)任美國總統(tǒng)拜登和美國總統(tǒng)首席醫(yī)療顧問福奇博士！

Paxlovid反彈比常規(guī)新冠復陽患者的病毒載量更高

2022年8月4日，美國哈佛醫(yī)學院研究團隊在預印本平臺發(fā)表題為“Viral Kinetics of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) Omicron Infection in mRNA-Vaccinated Individuals Treated and Not Treated with Nirmatrelvir-Ritonavir”的研究成果（圖1）[1]。研究結(jié)果表明與未服用Paxlovid治療的新冠患者相比，Paxlovid治療與更高的病毒反彈發(fā)生率相關(guān)。

圖1 研究成果（圖源：[1]）

Paxlovid是一種蛋白酶抑制劑，由nirmatrelvir和ritonavir兩種主要成分組成。其中nirmatrelvir是一種新冠病毒3CL蛋白酶抑制劑，能通過阻斷新冠病毒3CL蛋白酶的活性，破壞新冠病毒的后續(xù)RNA復制過程。另一種成分ritonavir則讓nirmatrelvir能在身體里保持更長時間的活性，更好地抗擊病毒。

輝瑞的臨床研究表明Paxlovid可降低已接種疫苗和低風險的新冠感染者重癥率，有效抑制新冠病毒復制，有助于公共防疫。但是，近期相繼報道了mRNA新冠疫苗接種者在感染Omicron后采用Paxlovid治療后發(fā)生Paxlovid反彈，且復陽癥狀、病毒載量和病毒持續(xù)時間等指標均比復陽前急性感染期嚴重，導致新冠特異性免疫受損！最近的隊列研究表明，普通mRNA疫苗接種人群新冠感染后復陽的概率為6%[2]。然而，迄今為止，尚無研究探索mRNA疫苗接種人群接受Paxlovid治療后的復陽概率及Paxlovid反彈現(xiàn)象的原因。

為了探索這一盲區(qū)，此項研究以2022年3月至5月期間在美國馬薩諸塞州36名接種mRNA疫苗后感染Omicron的患者為研究對象，其中11人接受了Paxlovid治療。研究人員連續(xù)14天對研究對象進行鼻拭子采樣，并分析病毒載量和基因組測序數(shù)據(jù)。所有參與者均完成了調(diào)查問卷、人口統(tǒng)計、過往醫(yī)療記錄、新冠疫苗接種狀態(tài)和新冠感染情況的調(diào)研。

研究結(jié)果表明：■ 新冠復陽率：未服用Paxlovid組為4%，服用Paxlovid組為27%

未治療組25人中1人出現(xiàn)病毒學反彈（4%），而Paxlovid組11人中3人出現(xiàn)病毒學反彈（27%）。在沒有病毒反彈的個體中，Paxlovid組PCR陽性的持續(xù)時間顯著低于未治療組（中位數(shù)天數(shù)3.5 vs 7，P=0.0006）。

■ 反彈中位時間和病毒峰值：未服用Paxlovid組為5天Ct=30.3，服用Paxlovid組為5天Ct=19

核酸檢測Ct值是指為了達到能檢測出病毒片段的設定閥值所要經(jīng)過的循環(huán)次數(shù)。簡單理解，Ct值的大小關(guān)系到人體內(nèi)病毒載量的多少。Ct值越小，代表樣本中病毒含量越多，傳染性越強。Ct值越大，代表樣本中病毒含量越少，傳染性越弱。

在感染Omicron的初始階段，Paxlovid反彈患者和未治療復陽患者體內(nèi)新冠病毒載量峰值無顯著差異。在Paxlovid反彈的患者中，從初始感染結(jié)束（第一次陰性測試）反彈的中位時間為5天，反彈期間病毒水平的中位峰值為Ct=19。未治療組反彈時間為5天，峰值病毒水平為Ct=30.3。Paxlovid反彈組具有更高的新冠病毒載量和傳染性。

■ 與Paxlovid反彈者相比，Paxlovid未反彈患者感染的病毒有C25416T突變

Paxlovid非反彈者感染的病毒中有一個單核苷酸變異（C25416T），而在Paxlovid反彈者中未檢測到該變異。C25416T存在于輔助基因ORF3a上。在初始病毒或反彈病毒中未發(fā)現(xiàn)與Paxlovid抗性相關(guān)的突變。

在這項針對mRNA疫苗接種個體的小型前瞻性觀察研究中，發(fā)現(xiàn)在Paxlovid治療后觀察到病毒反彈的頻率明顯高于未接受治療的患者。在3例Paxlovid反彈中，反彈期間的病毒動力學與急性感染中觀察到的相似，突然上升到高峰值水平（中位Ct=19）。在未治療后的反彈病例中，病毒動力學更類似于“曇花一現(xiàn)”，2天內(nèi)Ct達30.3。

目前尚不清楚為什么有些人在接受Paxlovid治療后會出現(xiàn)反彈，而在其他人中卻沒有。研究的數(shù)據(jù)表明，感染的早期動態(tài)可能存在差異。與非反彈者相比，反彈者的病毒感染用Paxlovid抑制到檢測不到的時間要長（中位天數(shù)5 vs 3），并且初始感染的病毒更有可能在活體培養(yǎng)中生長。此外，反彈組中的病毒測序在Orf3a中缺乏單核苷酸變異，Orf3a是一個與Paxlovid抗性無關(guān)的輔助基因，但當被刪除時，會顯著減弱病毒在動物模型中的復制能力。然而，鑒于來自Paxlovid反彈中的2個的樣本在流行病學上存在關(guān)聯(lián)，因此缺乏這種突變意義的證據(jù)。

此項研究具有局限性：研究樣本過少，無法從該數(shù)據(jù)中準確估計mRNA疫苗接種者個體中Paxlovid反彈的真實發(fā)生率。需要對更大樣本量或密集傳播單位（例如家庭）進行進一步研究，以確定Paxlovid治療低風險/接種疫苗的人群是否可以防止新冠病毒的二次傳播。

目前，Paxlovid仍然是治療門診新冠感染的關(guān)鍵藥物，可有效降低人群的重癥風險，例如患有合并癥的個體，未接種疫苗或疫苗誘導的免疫力減弱的個體。但是，作為藥物的Paxlovid仍需要確定對其他人群的影響，確定接受治療個體產(chǎn)生反彈風險的宿主和病毒因素，并確定Paxlovid反彈對正向傳播的后果。

作者：文競擇 ；來源：生物探索 圖片來源網(wǎng)絡 侵刪