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來自深圳婦幼保健院生殖醫(yī)學(xué)中心的一項(xiàng)初步研究顯示，瑞德西韋可能對(duì)小鼠形成生殖毒性，造成總精子數(shù)和活動(dòng)精子率顯著下降，異常精子率增加。

4月21日，深圳婦幼保健院生殖醫(yī)學(xué)中心主任李雪梅等在預(yù)印本網(wǎng)站biorxiv上傳了一篇尚未經(jīng)同行評(píng)議的論文，題為《GS-5734對(duì)雄性小鼠生殖毒性的一項(xiàng)初步研究》（A preliminary study on the reproductive toxicity of GS-5734 on male mice）。GS-5734即尚未正式獲批上市的瑞德西韋的研發(fā)代號(hào)。

瑞德西韋是吉利德科學(xué)公司正在研發(fā)的一種新型實(shí)驗(yàn)性廣譜抗病毒藥物。雖在埃博拉臨床試驗(yàn)失敗，瑞德西韋可以有效抑制呼吸道上皮細(xì)胞中SARS病毒和MERS病毒的復(fù)制，一度被認(rèn)為是最有潛力的抗新冠藥物之一。

4月10日《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》刊登的瑞德西韋53人臨床結(jié)果顯示，總計(jì)36人（68%）癥狀有改善，但有12名（23%）患者出現(xiàn)嚴(yán)重副作用，包括多器官功能障礙綜合征、敗血性休克、急性腎損傷和高血壓。

4月24日，瑞德西韋在中國(guó)進(jìn)行的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果遭WHO意外提前披露，并無出現(xiàn)明顯改善效果。

該實(shí)驗(yàn)方案設(shè)計(jì)，實(shí)驗(yàn)組患者入組第 1 天給予瑞德西韋 200 毫克負(fù)荷劑量，之后每天靜脈注射 100 毫克，持續(xù)治療 9 天。

該論文作者團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，瑞德西韋是一種核苷酸類似物前藥，能夠競(jìng)爭(zhēng)地結(jié)合并抑制依賴RNA的RNA合成酶（RdRp）。不過，核苷酸類似物可能對(duì)配子產(chǎn)生、胚胎發(fā)育和性腺功能具有潛在毒性。例如，嘌呤類化合物就與激素分泌、勃起、精子運(yùn)動(dòng)和獲能相關(guān)。

因此，他們參考現(xiàn)有文獻(xiàn)合成了GS-5734，通過氫譜核磁共振和質(zhì)譜儀檢驗(yàn)過結(jié)構(gòu)和純度后進(jìn)行生殖毒性試驗(yàn)。

研究人員將28只成年雄性C57小鼠隨機(jī)分為4組（每組7只），以1組為對(duì)照組，1、2、3、4組分別每日每只腹腔注射0、10、50、150μg的GS-5734，持續(xù)10天。小鼠體重在22克上下，以體重?fù)Q算，50ug的中劑量組比較接近人類用量。

最后一次注射后第7天，對(duì)小鼠用二氧化碳吸入的方式處死，取左附睪尾切片獲得精子樣本。

制備成精子懸液后，研究人員進(jìn)行染色后，以400倍放大檢測(cè)每只小鼠的200多個(gè)精子，觀察精子形態(tài)和精子活力。

各組小鼠總精子數(shù)、活動(dòng)精子率和正常精子率

右側(cè)睪丸和附睪則予以手術(shù)摘取，除去脂肪，切片染色后在顯微鏡下拍攝睪丸生精上皮結(jié)構(gòu)和儲(chǔ)存在附睪中的精子變化。

結(jié)果顯示，經(jīng)GS-5734處理后，小鼠的總精子數(shù)和活動(dòng)精子率呈下降趨勢(shì)，異常精子率呈上升趨勢(shì)。與對(duì)照組相比，GS-5734日劑量150μg的小鼠精子濃度和運(yùn)動(dòng)能力顯著降低，異常精子率顯著升高；日劑量50μg的小鼠精子運(yùn)動(dòng)能力顯著降低，異常精子率升高。

A對(duì)照組的正常精子 B-H為藥物組出現(xiàn)的異常精子，包括無頭、小頭、頭部畸形、體部畸形、尾部畸形、整體畸形

睪丸和附睪組織HE染色經(jīng)GS-5734處理后，小鼠的總精子數(shù)和活動(dòng)精子率呈下降趨勢(shì)，異常精子率呈上升趨勢(shì)顯示，隨著GS-5734劑量的增加，小鼠精子發(fā)生明顯惡化。10 μg/只小鼠組的睪丸功能未出現(xiàn)明顯變化；50 μg/只小鼠組出現(xiàn)輕微變化，生精管內(nèi)有許多晚期精細(xì)胞和精子，排序紊亂，腔內(nèi)有脫落的生精細(xì)胞；150μg/只小鼠組出現(xiàn)明顯變化，晚期精細(xì)胞和精子大量減少甚至消失，早期精細(xì)胞減少或消失，睪丸組織和細(xì)胞結(jié)構(gòu)的纖維化消失。

實(shí)驗(yàn)組小鼠睪丸染色切片。A為10 μg組、B為50 μg組、CD為150μg組

作者團(tuán)隊(duì)因此得出結(jié)論，高劑量GS-5734可引起小鼠睪丸毒性，導(dǎo)致精子參數(shù)下降。進(jìn)一步研究GS-5734的生殖毒性是必要的。

在比較接近人類常規(guī)使用濃度的中劑量實(shí)驗(yàn)組中，小鼠也出現(xiàn)了睪丸生精功能輕微改變、精子活力顯著下降，異常精子率提高。這暗示著，患者在接受治療后可能需要一段時(shí)間來恢復(fù)生精功能，確保生殖安全。

來源：澎湃新聞