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       熱量限制是目前唯一一種在多種動(dòng)物身上一致證明能抗衰老、延長(zhǎng)壽命的措施。人類自然不會(huì)放過這個(gè)機(jī)會(huì)。

奇點(diǎn)糕看完這個(gè)臨床研究之后，果斷計(jì)劃每頓飯少吃1兩米飯。結(jié)果，和普林斯頓生物醫(yī)學(xué)研究中心Leanne Redman教授招募的大部分志愿者一樣。

我也沒堅(jiān)持住。第二頓飯就多吃了不止1兩。

想健康長(zhǎng)壽，還不想難受。咋辦？

來(lái)自威斯康星大學(xué)的Rozalyn M. Anderson副教授團(tuán)隊(duì)想用科學(xué)的手段幫大家解決這個(gè)難題。她們決定分析限制熱量飲食導(dǎo)致身體在分子層面發(fā)生了哪些變化，尤其是重要器官肝臟。只要搞清楚了背后的分子機(jī)制，就有望針對(duì)性的開發(fā)藥物了。

Rozalyn M. Anderson副教授

不過，按照Anderson的設(shè)想，做這個(gè)研究，除了需要獲取受試者的血液樣本之外，還要取肝臟組織樣本活檢，系統(tǒng)地分析熱量限制在轉(zhuǎn)錄組、蛋白組和代謝組層面對(duì)肝臟的影響，而且整個(gè)研究要持續(xù)兩年。

這……沒辦法在人體內(nèi)開展了。

只能找猴哥了。

普通獼猴（也叫恒河猴，Rhesus Monkeys）應(yīng)該是研究衰老的最理想模型了。它們與人類基因組約93%的序列是相同的[2]，在解剖、生理、神經(jīng)、內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)等生理方面均，以及行為學(xué)方面均與人類相似[3]。

實(shí)際上，早在10多年前，Anderson就與獼猴結(jié)緣了。

2009年，Anderson所在的威斯康星大學(xué)Richard Weindruch教授團(tuán)隊(duì)發(fā)表了一個(gè)轟動(dòng)世界的研究。

他們從1989年開始，將年齡在7至14歲之間的76只獼猴分成兩組：一組保持日常正常飲食，作為對(duì)照組；另一組在保證營(yíng)養(yǎng)充足的條件下，攝入食物的熱量比對(duì)照組降低30％。到2009年為止，這一研究持續(xù)了近20年。

截止論文投遞的時(shí)候，Weindruch團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，對(duì)照組只有50%的猴子還活著，而熱量限制組還有80%的猴子還健在。這意味著，30%熱量限制飲食可以延遲獼猴與衰老相關(guān)疾病的發(fā)病時(shí)間，或許還可以推遲它們的死亡時(shí)間。這一重要發(fā)現(xiàn)，當(dāng)年刊登在頂級(jí)期刊《科學(xué)》雜志上[4]。Anderson是這篇研究論文的第二作者。

不過Weindruch教授和Anderson的這項(xiàng)研究成果在3年后，遭到了美國(guó)國(guó)立研究院老年研究所Julie Mattison研究團(tuán)隊(duì)的質(zhì)疑。因?yàn)樗麄儙缀跻苍谕瑫r(shí)期開展了類似的研究，但是沒有觀察到延長(zhǎng)獼猴壽命的結(jié)果。甚至他們發(fā)現(xiàn)熱量限制對(duì)癌癥、糖尿病和心腦血管疾病的發(fā)生率也沒有顯著的影響，不過熱量限制組的發(fā)病時(shí)間確實(shí)是要晚一些。他們這一研究成果于2012年刊登在《自然》雜志上[5]。

Mattison研究讓人們開始質(zhì)疑限制熱量的效果。不過，Anderson的團(tuán)隊(duì)緊接著在2014年[6]和2017年[7]連續(xù)在《自然通訊》發(fā)表兩篇論文。再確認(rèn)熱量限制確實(shí)有利于獼猴的健康，以及提高獼猴的存活率。

近日，法國(guó)研究團(tuán)隊(duì)在靈長(zhǎng)類動(dòng)物鼠狐猴身上展開的研究發(fā)現(xiàn)，30%熱量限制的飲食可以將鼠狐猴的壽命延長(zhǎng)50%，與衰老相關(guān)的疾病發(fā)病率也降低[8]。

吃“七分飽”到底給身體帶來(lái)了哪些變化，為什么會(huì)影響到衰老的進(jìn)程？

這個(gè)問題從CM McCay等人在1935年首次發(fā)現(xiàn)熱量限制可以延長(zhǎng)嚙齒目動(dòng)物的壽命[9]，就縈繞在科學(xué)家心頭了。

2006年，發(fā)表在JAMA上的全球首個(gè)人體熱量限制隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示，6個(gè)月的熱量限制飲食就可以改善參與者的代謝[10]，例如，他們的空腹胰島素水平和基礎(chǔ)體溫會(huì)降低，這兩個(gè)也是常用的長(zhǎng)壽標(biāo)志物。

而上個(gè)月，Redman團(tuán)隊(duì)發(fā)表在《細(xì)胞代謝》上的文章，也顯示熱量限制能使能量消耗也大幅下降，體內(nèi)的氧化應(yīng)激水平也顯著下降；夜間核心溫度和空腹胰島素水平這兩個(gè)重要的指標(biāo)，試驗(yàn)組也是顯著低于對(duì)照組的[1]。

然而，這些還是相對(duì)宏觀層面的變化。

那么本次，Anderson就打算一窺熱量限制飲食背后的本質(zhì)。

肝臟是她重點(diǎn)關(guān)注的對(duì)象，因?yàn)楦闻K對(duì)身體代謝的平衡有非常重要的作用，包括氨脂質(zhì)的代謝、基酸的合成和糖異生等都在肝臟內(nèi)進(jìn)行，或受肝臟控制。

因此，在9年前那個(gè)研究的過程中，Anderson就已經(jīng)從5只對(duì)照組獼猴和6只熱量限制組獼猴身上獲得了肝臟組織，然后利用二代測(cè)序、質(zhì)譜和核磁共振技術(shù)，檢測(cè)了肝臟中近20000個(gè)分子。

正方形代表對(duì)照組獼猴，圓圈代表熱量限制組獼猴。

左圖是存活時(shí)間的對(duì)比，右邊是衰老相關(guān)疾病發(fā)病時(shí)間對(duì)比

在使用機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)分析各種分子的變化，以及他們之間的可能關(guān)系之后。Anderson團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，熱量限制飲食導(dǎo)致獼猴肝臟發(fā)生了重編程，蛋白質(zhì)、碳水化合物和脂質(zhì)代謝通路與對(duì)照組相比發(fā)生了巨大的變化。而且肝臟的這些變化是熱量限制通過影響RNA的加工實(shí)現(xiàn)的。

這就是“吃七分飽”在分子層面對(duì)獼猴肝臟的影響了。Anderson的這一重要研究成果，近日以封面文章的形式發(fā)表在《細(xì)胞代謝》上[11]。

《細(xì)胞代謝》封面

Anderson在文末表示，由于獼猴與人類的高度相似性，熱量限制對(duì)人肝臟RNA加工的影響，有可能在人類衰老和衰老相關(guān)疾病發(fā)生過程中起到關(guān)鍵作用。

至于熱量限制對(duì)肝臟RNA加工的影響是如何發(fā)生的？以及在其他的器官中是否也有類似的現(xiàn)象，還需要進(jìn)一步的研究。不過有了這次的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，后面的研究就有目的性多了。

參考資料：

[1]. Leanne M. Redman, et al. Metabolic Slowing and Reduced Oxidative Damage with Sustained Caloric Restriction Support the Rate of Living and Oxidative Damage Theories of Aging[J]. Cell Metabolism, 2018, 27, 1–11.

[2]. Zimin A V, Cornish A, Maudhoo M D, et al. A new rhesus macaque assembly and annotation for next-generation sequencing analyses[J]. Biology Direct, 2014, 9(1): 20-20.

[3]. Colman R J, Anderson R M. Nonhuman Primate Calorie Restriction[J]. Antioxidants & Redox Signaling, 2011, 14(2): 229-239.

[4]. Colman R J, Anderson R M, Johnson S C, et al. Caloric restriction delays disease onset and mortality in rhesus monkeys[J]. Science, 2009, 325(5937): 201-204.

[5]. Mattison J A, Roth G S, Beasley T M, et al. Impact of caloric restriction on health and survival in rhesus monkeys from the NIA study[J]. Nature, 2012, 489(7415): 318-321.

[6]. Colman R J, Beasley T M, Kemnitz J W, et al. Caloric restriction reduces age-related and all-cause mortality in rhesus monkeys[J]. Nature Communications, 2014: 3557-3557.

[7]. Mattison J A, Colman R J, Beasley T M, et al. Caloric restriction improves health and survival of rhesus monkeys[J]. Nature communications, 2017, 8: 14063.

[8]. Fabien Pifferi, et al. Caloric restriction increases lifespan but affects brain integrity in grey mouse lemur primates[J]. Communications Biology, 2018: 1-8.

[9]. McCay C M, Crowell M F, Maynard L A. The effect of retarded growth upon the length of life span and upon the ultimate body size one figure[J]. The journal of Nutrition, 1935, 10(1): 63-79.

[10]. Heilbronn LK, de Jonge L, et al. Effect of 6-month calorie restriction on biomarkers of longevity, metabolic adaptation, and oxidative stress in overweight individuals: a randomized controlled trial. Jama. 2006;295(13):1539-48.

[11]. Rhoads T W, Burhans M S, Chen V B, et al. Caloric Restriction Engages Hepatic RNA Processing Mechanisms in Rhesus Monkeys[J]. Cell metabolism, 2018, 27(3): 677-688. e5.