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從蘇格蘭首次報告5例患有不明原因重癥肝炎兒童開始，截至目前全球已報告超過500例不明原因兒童急性肝炎病例。大多數患兒早期出現胃腸道癥狀，隨后發展為黃疸，在某些情況下還會出現急性肝功能衰竭。所有患者均為16歲以下兒童，估計10%的兒童需要肝移植。

令科學家困惑的是，這些患兒中未發現甲型、乙型、丙型、丁型和戊型肝炎病毒。盡管腺病毒致病假說被廣泛討論，但該假說目前也受到醫生和病毒學家的廣泛質疑。

一項來自中國學者的基因組比對分析研究提出了最新思路：初步結果顯示了一種可能性，即感染新冠病毒帶有ORF1ab^VVVNASN突變特征的毒株可能通過“表位模擬”引起患者自身免疫性T細胞反應，并與未知肝炎的暴發有關。該研究于近日上傳至預印本網站bioRxiv，論文尚未經同行評議。作者單位為中科院上海營養與健康研究所等。

根據目前國際上傳的病毒基因序列，SARS-CoV-2 ORF1abVVVNASN變異主要出現在英國。英國也是目前報告不明原因兒童急性肝炎最多的國家。

ORF1ab^VVVNASN具體來說，就是在新冠病毒的ORF1ab蛋白結構的1061位點上出現了丙氨酸替換為絲氨酸的突變。ORF1ab是指16個蛋白鏈條。被SARS-CoV-2感染的細胞內部產生的第一個病毒蛋白實際上是16種蛋白質結合在一起的蛋白鏈。其中的2兩種蛋白像剪刀一樣把蛋白從蛋白鏈上釋放出來。

這項最新研究指出，ORF1ab蛋白結構的1061位點突變后的結構，與人體PARP14中的一個序列具有高度的相似性。PARP14與人體的免疫、炎癥等相關。

可查資料顯示，PARP14是聚ADP-核糖聚合酶的超家族成員中一種單ADP-核糖轉移酶。PARP14通過對靶蛋白的ADP-核糖基化修飾[poly(ADP-ribosylation),PARs],參與著廣泛的體內生理過程，在細胞的轉錄調控、應激反應、DNA修復、RNA剪切、線粒體功能、分裂和核小體的形成過程中都發揮著重要作用。PARP14與癌癥(如肝細胞癌,多發性骨髓瘤和胰腺癌),代謝性疾病以及炎癥性疾病的發生密切相關。

研究人員提到，新冠病毒在過去兩年引起了全球大流行，目前仍在不斷演變。雖然科學家對該病毒的病毒學和生命周期的關鍵步驟有了很大的了解，但病毒對人類的長期和系統的影響，尤其是對系統免疫狀態的影響仍不清楚。對4月開始報告的全球兒童不明原因急性肝炎而言，病因尚不清楚。

這份研究把焦點鎖定在：不明原因肝炎的暴發是否和SARS-CoV-2感染有關聯？盡管全球對此尚無直接證據，但也有一些研究已提示或有關聯。

例如，美國辛辛那提兒童醫院醫療中心等團隊近日發表的一項研究顯示，一名3歲健康女童，她之前新冠感染癥狀輕微，但隨后因自身免疫性肝炎（2型）而出現急性肝功能衰竭。這名兒童的病毒性肝炎檢測呈陰性，同時也不符合兒童多系統炎癥綜合征(MIS-C)的診斷標準。該女童感染新冠并出現急性肝功能衰竭時間至少在2020年10月之前。研究者對女童的肝組織進行活檢發現，她的肝組織出現了急性次大面積肝細胞壞死，并伴有活躍的CD3+T淋巴細胞浸潤。

此外，倫敦帝國理工學院免疫學和炎癥系教授Petter Brodin和美國加利福尼亞州洛杉磯 Cedars Sinai 醫療中心兒科、傳染病和免疫學部的Moshe Arditi此前在國際權威學術期刊《柳葉刀·胃腸病和肝病學》（The Lancet Gastroenterology & Hepatology）也發表了通訊文章探討，這些兒童不明原因肝炎可能與新冠病毒的超級抗原相關。所謂超級抗原（super antigen，SAg）是一類只需極低濃度即可激活大量的T細胞克隆、產生極強免疫應答的物質。超抗原與普通抗原相比，不需要常規的細胞內抗原提呈，無MHC限制性。

印度邦德爾坎德醫學院等團隊的研人員對印度2021年4月至2021年7月期間，也就是印度第二波COVID-19大規模暴發期間的病例進行了回顧性研究發現，有37例兒童僅有肝炎癥狀，其他炎癥標志物未升高，支持治療后恢復順利，他們當時將這些病例定義為“兒童新冠相關肝炎”（ CAH-C），而非另一種“兒童多系統炎癥綜合征”（MIS-C）。記錄顯示，這些兒童均感染過SARS-CoV-2，僅3例檢測到腺病毒陽性。

來自中科院上海營養與健康研究所、廣東實驗室的兩位研究人員指出，T細胞反應對消除病毒感染至關重要，對SARS-CoV-2也是如此。病毒的清除最終產生了一個持續的T細胞庫，它將不同的T細胞受體(TCR)組合處理為與病毒相關的抗原，從而為同一病毒的繼發感染留下保護。通常，這些T細胞受到控制，不會攻擊人體組織。但在某些情況下，病毒感染導致免疫紊亂，引起自身免疫性疾病，這與外周耐受性紊亂有關。

基于這些知識，他們假設病毒突變可能產生新的抗原，模仿自身多肽，并在適當的炎癥微環境中引發自身免疫反應，從而與不明原因肝炎的出現有關。

SARS-CoV-2 ORF1ab^A1061S替換增加了與人類PARP14的序列一致性，以及該突變體的流行病學特征。

為驗證該假設，研究人員將SARS-CoV-2 原始毒株與人類參考基因組進行全基因組比對。在所有比對的SARS-CoV-2蛋白中，只發現ORF1ab^1056-1173與人類PARP14中的一個序列PARP14^53-176（序列ID: 3Q6Z_A)具有較高的同源性。最相似的肽位于一個含有7個氨基酸殘基的基序中，在這段基序中，只發現了一個氨基酸差異ORF1ab^1061與PARP14^58。此外，PAPR14^62-75也與ORF1ab^1065-1078具有較高的一致性。

他們指出，自SARS-CoV-2第一個序列發布以來，病毒已經歷了多次突變。SARS-CoV-2基因組中突變的積累將影響功能特性，并可能改變傳染性、疾病嚴重程度或與宿主免疫的相互作用。因此有理由推測，可能存在一些ORF1ab^1056-1062發生突變的SARS-CoV-2變異體，增加了和人類PARP14^53-59 (3Q6Z_A)的同源性。

為了驗證這一假設，他們繼續下載了保存在GISAID (https://www.gisaid.org/)上的SARS-CoV-2變異體蛋白。對ORF1a蛋白的1055-1077段氨基酸序列進行了序列分析。在所有SARS-CoV-2蛋白序列中(截至2022年5月10日，共有10541935條)，有170條在ORF1ab的1061位點存在丙氨酸(A)到絲氨酸(S)的替換。值得注意的是，這一改變使上述氨基酸序列與人類PARP14^53-59 (3Q6Z_A)相同。

進一步分析顯示，SARS-CoV-2 ORF1ab^VVVNASN變異已在5大洲的15個國家被記錄，全球總體頻率為0.00161%。值得注意的是，與首次報道的不明原研究者們提出，這與首次報道不明原因肝炎病例一致，即SARS-CoV-2 ORF1ab^VVVNASN變異主要出現在英國(135)和美國(18)。

基于OFR1ab^A1061S替換的變異體序列分析。

研究人員繼續使用一種HLA結合預測工具(http://tools.iedb.org/mhcii/)，通過默認的MHC-I分子陣列來預測肽結合能力，從而評估來自人類PARP14和SARS-CoV2 ORF1ab的高相似肽對HLA分子的結合潛力和使用重疊。

HLA也被稱為人類白細胞抗原，是編碼人主要組織相容性復合體（MHC）的基因復合體。MHC在不同細胞表面表達，對抗原提呈和免疫信號傳遞起關鍵作用，不僅控制著同種移植排斥反應，更重要的是與機體免疫應答、免疫調節及某些病理狀態的產生均密切相關。

正如研究人員所料，他們發現人類PARP14中的VVNASNELK肽和ORF1ab^A1061S中的VVNASNVYK肽可以由相同的HLA-A*11:01分子提呈，具有相當的高親和力。重要的是，與原始毒株對應肽相比，ORF1abA1061S突變顯示了該肽對HLA-A*11:01分子的結合能力增強。

研究稱，這些結果表明，具有高度序列同源性的自體多肽和病毒多肽可能由同一HLA分子提呈，這支持了HLA-A*11:01分子的特異性T細胞克隆可能被病毒多肽擬態交叉激活并引起自身免疫反應。

研究人員在討論環節指出，這項研究發現SARS-CoV-2 ORF1ab的突變可能導致病原體多肽與人類蛋白之間的一致性增加，為理解SARS-CoV-2相關自身免疫性疾病的主要原因提供了計算證據。也為新冠肺炎大流行背景下兒童不明原因肝炎的暴發提供了新的思路。

另外值得注意的是，他們提到，兒童外周耐受性處于建立狀態，SARS-CoV-2感染對系統和局部免疫微環境的干擾可能影響正常T細胞耐受的建立，這可能是這類不明原因肝炎通常在16周歲一下兒童身上出現的原因。在此基礎上，他們也預計，HLA基因分型可能有助于揭示肝炎的真正病因。

在討論的最后部分，他們結合目前全球確診超過5億人，以及上述提到的SARS-CoV-2 ORF1ab^VVVNASN變異的頻率，大致估計8334人(無論兒童還是成人)可能存在自身免疫性T細胞反應的風險，也可能存在不明原因肝炎的風險。不過，他們也提醒，其他未知因素也可能加劇疾病的發病率和嚴重程度。

他們還提到，大多數帶有A1061S替換的變體屬于德爾塔（Delta）譜系，盡管當下奧密克戎（Omicron）是全球主流毒株，但德爾塔突變株仍有部分病例。因此，這些位點的突變應該仍應引起高度關注。

研究最后強調，這項研究結果還只是初步的，目的只是探討SARS-CoV-2感染與兒童不明原因急性肝炎的可能聯系。為了進一步明確不明原因肝炎的性質，迫切需要對這一假說進行進一步的實驗驗證。

澎湃新聞首席記者 賀梨萍  轉自澎湃新聞今日頭條號 圖片來源網絡 侵刪