您好!今天是:2025年-5月5日-星期一
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?Christian B. Anfinsen 圖源:nobelprize.org
【編者按】: 1972年,美國(guó)科學(xué)家克里斯蒂安·B·安芬森(Christian B. Anfinsen,1916.3.26-1995.5.14)因“對(duì)核糖核酸酶的研究,特別是對(duì)其氨基酸序列與生物活性構(gòu)象之間的聯(lián)系的研究”獲得二分之一諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。美國(guó)著名的生物化學(xué)家、生物物理學(xué)家David S. Eisenberg在一篇文章里回憶,Anfinsen開(kāi)創(chuàng)了近代蛋白質(zhì)折疊研究的新時(shí)代的著名實(shí)驗(yàn)在其之前就被耶魯大學(xué)教授Frederic Richards的學(xué)生Lisa Steiner做過(guò)了,但當(dāng)時(shí)誰(shuí)也沒(méi)有當(dāng)回事,甚至覺(jué)得不值得發(fā)表。實(shí)際上,1959年中國(guó)科學(xué)家人工合成胰島素與Anfinsen的實(shí)驗(yàn)也極為相似。為什么這些科學(xué)家過(guò)科學(xué)圣殿之“門”而沒(méi)入呢?本文討論了其中的奧秘。
撰文 | 王志珍(中國(guó)科學(xué)院生物物理所研究員)
最近一位美國(guó)朋友與我談起他剛在Cell上看到的一篇文章,講美國(guó)耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院一個(gè)女研究生早在諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)得主Christian Anfinsen之前就做過(guò)核糖核酸酶的變性和自復(fù)性,其實(shí)驗(yàn)內(nèi)容和結(jié)果與Anfinsen的實(shí)驗(yàn)基本一樣。我聽(tīng)了非常吃驚,以前從來(lái)沒(méi)有聽(tīng)說(shuō)過(guò)。
核糖核酸酶的變性和自復(fù)性實(shí)驗(yàn)
學(xué)過(guò)生物化學(xué)的人應(yīng)該對(duì)Anfinsen經(jīng)典的核糖核酸酶變性和自復(fù)性實(shí)驗(yàn)(圖1)-巰基乙醇徹底地變性。還原劑打開(kāi)了核糖核酸酶分子內(nèi)部4對(duì)二硫鍵的共價(jià)連接,尿素破壞了維系蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的疏水相互作用,從而將酶從其穩(wěn)定結(jié)構(gòu)變性為伸展的多肽鏈。蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)是其活性和功能的前提,所以完全伸展的核糖核酸酶多肽鏈徹底喪失了催化活力。但是,當(dāng)從反應(yīng)體系中去除尿素和還原劑后,完全變性的多肽鏈會(huì)自發(fā)地重新折疊形成天然的構(gòu)象,同時(shí)恢復(fù)其催化活力。在這個(gè)復(fù)性過(guò)程中,酶分子的8個(gè)半胱氨酸殘基必須形成其天然構(gòu)象中原有的4對(duì)二硫鍵。從數(shù)學(xué)概率計(jì)算,8個(gè)半胱氨酸殘基隨機(jī)配對(duì)形成4對(duì)二硫鍵的組合共有105種,形成天然構(gòu)象中的4對(duì)二硫鍵形式的概率是1/105。在Anfinsen這一實(shí)驗(yàn)中,多肽鏈沒(méi)有依靠任何其他輔助因素就找到了這1/105可能的天然構(gòu)象,說(shuō)明尿素破壞的蛋白質(zhì)分子內(nèi)部的弱相互作用對(duì)二硫鍵的正確形成以及天然構(gòu)象的實(shí)現(xiàn)至關(guān)重要。正是基于這一經(jīng)典實(shí)驗(yàn),Anfinsen提出了“the amino acid sequence of a polypeptide chain contains all of the information for its three dimensional structure”b都有印象。牛胰核糖核酸酶A能夠被高濃度尿素和還原劑(多肽鏈氨基酸序列含有其三維結(jié)構(gòu)的全部信息),即我們說(shuō)的“一級(jí)結(jié)構(gòu)決定高級(jí)結(jié)構(gòu)”的著名論斷,并因此獲得1972年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。Anfinsen的工作開(kāi)創(chuàng)了近代蛋白質(zhì)折疊研究的新時(shí)代,這個(gè)著名實(shí)驗(yàn)早已載入世界上多本經(jīng)典生物化學(xué)教科書。
?圖1 Anfinsen 核糖核酸酶變性與自復(fù)性的實(shí)驗(yàn)示意圖
是誰(shuí)在Anfinsen之前就做過(guò)這一實(shí)驗(yàn)?
這個(gè)經(jīng)典實(shí)驗(yàn)竟然在Anfinsen之前就有人做過(guò)了?!我立即去讀了6月28日Cell上Leading Edge Stories 欄目發(fā)表的文章“How Hard It Is Seeing What Is in Front of Your Eyes”。
作者David S. Eisenberg是美國(guó)著名的生物化學(xué)家、生物物理學(xué)家,他是加利福尼亞大學(xué)洛杉磯分校化學(xué)與生物化學(xué)系教授,霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所研究員,美國(guó)科學(xué)院院士和美國(guó)藝術(shù)與科學(xué)學(xué)院院士。他的研究揭示了蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊形成淀粉樣沉淀的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。
在這篇文章里,Eisenberg回憶起1995年7月參加Advances in Protein Chemistry雜志一年一度編委午餐會(huì)的情形。當(dāng)時(shí),同為編委的Anfinsen因?yàn)樵趦蓚€(gè)月前去世首次缺席。懷著對(duì)Anfinsen的思念和對(duì)他的實(shí)驗(yàn)的興趣,作者問(wèn)起鄰座的Frederic Richards,當(dāng)Anfinsen在做核糖核酸酶的變性和自復(fù)性實(shí)驗(yàn)時(shí)他在思考些什么。Frederic Richards是耶魯大學(xué)分子生物物理與生物化學(xué)系教授、創(chuàng)系系主任,也是美國(guó)科學(xué)院院士和美國(guó)藝術(shù)與科學(xué)學(xué)院院士,他標(biāo)志性的工作是1967年測(cè)定了核糖核酸酶的晶體結(jié)構(gòu),這是美國(guó)第一個(gè)、全世界第三個(gè)解析的蛋白質(zhì)晶體結(jié)構(gòu)。Richards的回答把作者嚇了一大跳,“當(dāng)時(shí)我沒(méi)有什么太多的想法,因?yàn)槲业膶W(xué)生在更早的時(shí)候就做過(guò)一模一樣的實(shí)驗(yàn)”,但是這個(gè)工作“沒(méi)有發(fā)表,我們當(dāng)時(shí)認(rèn)為并不值得發(fā)表”。
午餐會(huì)一周后,Eisenberg收到了Richards的來(lái)信,重申了他的學(xué)生Lisa Steiner在Anfinsen第一篇論文發(fā)表之前就完成了核糖核酸酶A的變性復(fù)性實(shí)驗(yàn),只是寫好的畢業(yè)論文到1959年才最后提交。信中附上了Lisa Steiner畢業(yè)論文中記錄關(guān)鍵數(shù)據(jù)的幾頁(yè)和他們的結(jié)論:“Air oxidation of fully or partially inactivated protein resulted, in some cases, in the recovery of up to 40% of the enzyme activity which had been lost as a result of reduction.”(“還原引起部分或完全失活的蛋白質(zhì)通過(guò)空氣氧化有時(shí)可恢復(fù)高達(dá)40%的酶活力。”)
幾年后Eisenberg與已經(jīng)是美國(guó)麻省理工學(xué)院生物系免疫學(xué)教授的Lisa Steiner相識(shí),聊起了她那篇畢業(yè)論文。原來(lái)早在1956年夏天,Lisa就開(kāi)始在Richards的指導(dǎo)下開(kāi)展了核糖核酸酶A的變性復(fù)性課題的研究工作。作者問(wèn)起Lisa看到Anfinsen文章時(shí)的感受,她說(shuō),“我很高興他們發(fā)現(xiàn)了和我一樣的結(jié)果”。當(dāng)被問(wèn)到她怎么看待Anfinsen因?yàn)樾碌陌l(fā)現(xiàn)(她甚至先于Anfinsen就看到了類似的實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象啊!)而獲得無(wú)數(shù)的榮譽(yù)和獎(jiǎng)勵(lì)時(shí),Lisa沒(méi)有表現(xiàn)出絲毫的自怨和苦澀,“事情就應(yīng)該是這樣的。Anfinsen理解了這個(gè)發(fā)現(xiàn)背后的意義,而我們沒(méi)有”。雖然與蛋白質(zhì)折疊的重要發(fā)現(xiàn)失之交臂,但這并沒(méi)有影響Lisa后來(lái)的職業(yè)生涯,她成為了美國(guó)麻省理工學(xué)院生物系歷史上聘任的首位女性教授。
Richards在給Eisenberg信中最后寫道,“It’s an amusing example of how hard it can be to see what is in front your eyes!(這是個(gè)有趣的例子,看見(jiàn)就在你眼前的東西多么不容易!)”
而Eisenberg陷入了深深的疑問(wèn),怎么可能這樣?
Richards是一位思維清晰的、善于表達(dá)、那么具有創(chuàng)造力和科學(xué)進(jìn)取心的科學(xué)家,他為什么沒(méi)能發(fā)表那些結(jié)果呢?其實(shí)不僅僅是Richards沒(méi)有意識(shí)到這是一項(xiàng)諾獎(jiǎng)級(jí)別的發(fā)現(xiàn),當(dāng)時(shí)耶魯生物物理與生物化學(xué)系的系主任Joseph Fruton,也是當(dāng)時(shí)數(shù)本最權(quán)威的生化教科書的主要作者,在評(píng)閱Steiner畢業(yè)論文時(shí)也只是修改了thioglycolic acid的拼寫。
胰島素人工合成中蘊(yùn)含的蛋白質(zhì)折疊問(wèn)題
差不多同一時(shí)間,一個(gè)類似的研究工作在地球另一端的中國(guó)進(jìn)行。人工全合成具有全部生物活性的牛胰島素一直是中國(guó)引以自豪的代表性成果。1958年,在大躍進(jìn)的高潮中,中國(guó)最優(yōu)秀的生物化學(xué)家和有機(jī)化學(xué)家們確定了向國(guó)慶10周年的獻(xiàn)禮項(xiàng)目“合成一個(gè)蛋白質(zhì)——胰島素”。當(dāng)時(shí)國(guó)際上已經(jīng)有了合成不同長(zhǎng)度肽段的經(jīng)驗(yàn),但還沒(méi)有合成蛋白質(zhì)的先例,特別是由2條肽鏈組成、并含有多對(duì)二硫鍵的蛋白質(zhì)的先例。經(jīng)過(guò)討論最后選定了在當(dāng)時(shí)的知識(shí)和技術(shù)條件下唯一可行的方案,即先分別合成A鏈和B鏈,再把2條鏈重組成胰島素分子。
這個(gè)方案的關(guān)鍵是A、B 鏈能否重組成有活性的胰島素分子。35歲的鄒承魯帶著幾位大學(xué)畢業(yè)不久的年輕同事承擔(dān)了胰島素拆合的工作,就是把天然胰島素拆成A和B鏈,研究能否把分開(kāi)的A和B鏈重組成天然胰島素。這實(shí)際上是一個(gè)極其復(fù)雜的事情(圖2)。
?圖2胰島素A鏈和B鏈拆合實(shí)驗(yàn)示意圖
(僅列出一條A鏈和一條B鏈可能的15種氧化重組模式)
A鏈有4個(gè)半胱氨酸殘基,B鏈有2個(gè)半胱氨酸殘基,理論上這些半胱氨酸殘基在溶液中可以自由地、隨機(jī)地氧化而生成二硫鍵。假定溶液中僅有一條A鏈和一條B鏈,可能的氧化重組模式就有15種,其中僅一種為天然分子的配對(duì)方式,也就是說(shuō)生成天然胰島素的概率為6.7%。隨著溶液中A鏈和B鏈數(shù)目的加大,A鏈與A鏈之間,B鏈與B鏈之間,A鏈與B鏈之間,可能的連接方式的數(shù)目將呈現(xiàn)指數(shù)級(jí)的增長(zhǎng)。所以二硫鍵可能的連接方式有無(wú)窮多種,在理論上從溶液中分離的A鏈和B鏈?zhǔn)菬o(wú)法重組得到天然胰島素的!
但是鄒承魯團(tuán)隊(duì)居然在1959年就把重組胰島素的活力恢復(fù)到了10%!生化所曾向科學(xué)院黨組申請(qǐng)盡快發(fā)表重合成的成果,但由于當(dāng)時(shí)德國(guó)Zahn和美國(guó)Katsoyannis的兩個(gè)研究小組也在進(jìn)行胰島素合成的研究,基于對(duì)競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手的防范,中國(guó)的這個(gè)結(jié)果是必須保密的,黨組沒(méi)有同意生化所的要求。
一直到1960年,Dixon和Wardlaw在Nature上報(bào)道了還原的胰島素A鏈和B鏈共同氧化得到1-2%的胰島素活力恢復(fù)之后,他們才于1961年10月在《中國(guó)科學(xué)》復(fù)刊后的第一期上發(fā)表了活力恢復(fù)達(dá)到10%的結(jié)果。以后他們又不斷改善重組條件,使活力恢復(fù)達(dá)到以B鏈計(jì)算的30%。1966年4月,“文革”前夕,王應(yīng)睞、鄒承魯應(yīng)邀參加在華沙舉行的第三屆歐洲生化學(xué)會(huì)大會(huì),鄒承魯縮短了自己的報(bào)告時(shí)間,讓給胰島素合成的主要參與者龔岳亭(盡管會(huì)前提交了胰島素合成的論文,但龔并沒(méi)有被邀請(qǐng)做報(bào)告)報(bào)告胰島素合成的工作。這引起了因胰島素蛋白測(cè)序獲得諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)的Frederick Sanger的極大興趣和高度贊譽(yù)。他說(shuō)這是一項(xiàng)重大的工作,也釋放了他思想上的負(fù)擔(dān),因?yàn)樵腥藞?bào)道與他測(cè)定的牛胰島素序列的差異,所以中國(guó)人的工作是他測(cè)定的牛胰島素序列的有力證據(jù)。
鄒承魯團(tuán)隊(duì)成功完成了胰島素A、B鏈拆合的先導(dǎo)性工作,解決了合成的路線問(wèn)題,而且保證了化學(xué)合成的A鏈和B鏈以高產(chǎn)率重組成活性胰島素分子。其實(shí)胰島素A和B鏈重組的實(shí)驗(yàn)與Anfinsen的實(shí)驗(yàn)非常相似,后者是將變性的、4個(gè)二硫鍵全部還原的核糖核酸酶肽鏈重新氧化折疊恢復(fù)活力。核糖核酸酶只有一條肽鏈,其4個(gè)二硫鍵的所有組合方式亦僅有105種可能性;而胰島素則是由2條肽鏈組成,2條肽鏈可能以不同的比例與方式組合,其6個(gè)巰基所有的可能組合方式則是無(wú)窮多。與單肽鏈的核糖核酸酶相比,胰島素的復(fù)性問(wèn)題要復(fù)雜得多。中國(guó)小組所得到的10%的活力恢復(fù)結(jié)果,在本質(zhì)上遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)二硫鍵隨機(jī)配對(duì)的幾率。這使他們當(dāng)時(shí)就得出了“在所有可能的重氧化產(chǎn)物中,胰島素結(jié)構(gòu)還是一種比較穩(wěn)定的結(jié)構(gòu),甚至在各種AB異構(gòu)物之中,還是最穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)之一”的重要結(jié)論。
不幸的是,由于此工作的任務(wù)導(dǎo)向性加上“文革”的種種干擾,胰島素人工合成工作中初放的蛋白質(zhì)折疊問(wèn)題的碩大蓓蕾卻沒(méi)有及時(shí)綻放。直到70年代末改革開(kāi)放后,探討胰島素拆合成功的基礎(chǔ)研究才在北京的中科院生物物理研究所揚(yáng)帆啟航,開(kāi)展了“胰島素A、B鏈相互作用的研究”,進(jìn)一步總結(jié)出胰島素分子折疊的觀點(diǎn),發(fā)表在Trends Biol. Sci上:“胰島素A、B鏈本身已經(jīng)具有一定的結(jié)構(gòu),含有形成天然胰島素正確結(jié)構(gòu)的全部信息,能在溶液中相互識(shí)別和相互作用從而導(dǎo)致三個(gè)二硫鍵(二個(gè)鏈間二硫鍵和一個(gè)鏈內(nèi)二硫鍵)正確配對(duì),形成結(jié)構(gòu)最穩(wěn)定的天然胰島素分子”,闡明從人工化學(xué)合成的胰島素A鏈和B鏈生成天然胰島素分子的蛋白質(zhì)折疊規(guī)律,揭示了人工合成胰島素中A、B鏈重組成功的理論基礎(chǔ)。
不畏浮云遮望眼,只緣身在最高層
回到前面Eisenberg的問(wèn)題,為什么Frederic Richards這樣的頂尖科學(xué)家沒(méi)能發(fā)表他與Anfinsen類似的工作?蛋白質(zhì)科學(xué)研究的先驅(qū)John T Edsall給出了他的答案,解釋了為什么聰明的科學(xué)家也可能看不見(jiàn)他眼前的東西。Edsall是哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院、生物系教授,美國(guó)科學(xué)院院士,美國(guó)藝術(shù)與科學(xué)學(xué)院院士,也是Anfinsen、Eisenberg和Richards共同的導(dǎo)師,最早提出疏水相互作用在穩(wěn)定蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)中的作用。
Lisa在耶魯?shù)哪莻€(gè)時(shí)期(1956-1959),最火熱的科學(xué)問(wèn)題是生物遺傳信息如何從基因傳遞到蛋白質(zhì)。1955年發(fā)現(xiàn)了核糖體,1956年發(fā)現(xiàn)了tRNA,1958年Crick提出了他的中心法則,1961年解析了遺傳密碼。當(dāng)Anfinsen開(kāi)始他的蛋白質(zhì)折疊的工作時(shí),生物合成和遺傳密碼已積累了大量新的發(fā)現(xiàn)。顯然,合成完成的多肽鏈帶著由遺傳密碼指定的序列,像一條彎彎扭扭的鏈條從核糖體釋放出來(lái),也就是一個(gè)變性的蛋白質(zhì),它必須找到一條途徑,在分子伴侶的幫助下或靠它自己,達(dá)到其特有的三維結(jié)構(gòu)。自然界如何復(fù)制正確序列的問(wèn)題已經(jīng)基本解決了,所有這些發(fā)現(xiàn)必然導(dǎo)致對(duì)蛋白質(zhì)折疊問(wèn)題的格外關(guān)注。所以能提出“DNA的一維信息如何決定蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)”這個(gè)問(wèn)題的科學(xué)發(fā)展背景只能是1960年代早期而不能是1950年代的中期。解決這個(gè)問(wèn)題需要一種新的思維。Anfinsen經(jīng)過(guò)一系列研究工作逐漸發(fā)展的新理論“熱力學(xué)假說(shuō)(Thermodynamic hypothesis)”就在這一時(shí)間應(yīng)運(yùn)而生。就如Anfinsen在他的諾貝爾獎(jiǎng)獲獎(jiǎng)演說(shuō)中描述的那樣:“一個(gè)天然蛋白在其生理環(huán)境中……的三維結(jié)構(gòu)是整個(gè)系統(tǒng)的Gibbs自由能最低的結(jié)構(gòu);也就是說(shuō),蛋白質(zhì)在特定環(huán)境下的天然構(gòu)象是由組成它的所有原子相互作用的總和決定的,換言之是由其氨基酸序列決定的。”
設(shè)想這樣的場(chǎng)景:Lisa Steiner在她剛走上科研道路之時(shí)就看到了一扇門,但是由于當(dāng)時(shí)科學(xué)的發(fā)展還不足以讓她,還有她的導(dǎo)師和系主任,意識(shí)到這是一扇特別重要的門,到了它的面前,卻又自己離開(kāi)了;鄒承魯?shù)热嗽谟盟麄冞x定的策略執(zhí)行一個(gè)特定任務(wù)的路程中必然會(huì)看到這扇門,他們也到過(guò)它的面前,感覺(jué)到它的神秘性,但由于任務(wù)的催促和種種其他原因也被帶離了,沒(méi)有去敲開(kāi)這扇門。而恰恰是在科學(xué)發(fā)展到遺傳信息傳遞的分子生物學(xué)中心法則基本成形的背景下,Anfinsen對(duì)科學(xué)問(wèn)題的自由探索導(dǎo)致他有目標(biāo)地尋找一座藏著“DNA的一維信息如何決定蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)”秘密的圣殿,這時(shí)他對(duì)這扇圣殿的“門”會(huì)特別敏感,創(chuàng)造性地運(yùn)用 “熱力學(xué)假說(shuō)”,一旦確定了圣殿的大門,就竭盡全力打開(kāi)它,繼續(xù)尋找藏寶的殿堂,直至找到圣寶。
是啊,科學(xué)發(fā)現(xiàn)往往不會(huì)是所見(jiàn)即所得。我們科學(xué)家需要聚精會(huì)神的心態(tài)和一雙明亮的眼睛去仔細(xì)觀察實(shí)驗(yàn)結(jié)果,但更重要的是能夠進(jìn)一步洞察發(fā)現(xiàn)的現(xiàn)象后面的實(shí)質(zhì)性的規(guī)律,也就是科學(xué)問(wèn)題的本質(zhì)。我們每一個(gè)人不是總可以做到的。所以Fred Richards說(shuō)要看見(jiàn)就在你眼前的東西是多么難啊。
后 記
寫此文讓我又回憶起我1995年在德國(guó)做訪問(wèn)研究時(shí)的一件事。在Gottingen很容易在圖書館及時(shí)看到剛剛出版的雜志。我就是在本文所述的Advances in Protein Chemistry這本蛋白質(zhì)研究的權(quán)威性綜述叢書的第47卷上,讀到了J. T. Edsall教授的文章“Hsien Wu and the First Theory of Protein Denaturation (1931)”【“吳憲與第一個(gè)蛋白質(zhì)變性理論(1931)”】,它對(duì)吳憲教授的學(xué)術(shù)成就給予了極高的評(píng)價(jià)。該刊還同時(shí)重新全文刊登了吳憲教授1931年用英文發(fā)表在《中國(guó)生理學(xué)雜志》(Chin. J. Physiol. 5:321-344)的關(guān)于蛋白質(zhì)變性的論文:“Study on Denaturation of Proteins. XIII.A Theory of Denaturation.”(蛋白質(zhì)變性研究XIII.變性的理論),也就是說(shuō)把一篇1931年在中國(guó)雜志上發(fā)表的論文在六十四年后再次全文刊登在國(guó)際一流的叢書上,不能不說(shuō)是一件罕見(jiàn)的科學(xué)奇事。Edsall的這篇文章確認(rèn)第一個(gè)蛋白質(zhì)變性理論是1931年由中國(guó)科學(xué)家吳憲首先提出的。
時(shí)光再回到1995年的波士頓,Advances in Protein Chemistry的編委午餐會(huì)正好遇上少有的又悶又熱、難于呼吸的天氣,Edsall教授 92歲,卻乘地鐵去參加這個(gè)重要會(huì)議,會(huì)后被Eisenberg說(shuō)服打車回家。90多歲還是要相信自己,要有勇氣去做力所能及的事情。
感謝中國(guó)科學(xué)院生物物理所王曦副研究員對(duì)此文的完成提供的建議和幫助。
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