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 ? 人腦前額葉細胞發育圖示

撰文 | 吳     倩、鐘穗娟、范曉英

“如果大腦簡單到易于我們理解，那我們的思維就會簡單到不能理解大腦。” 已故生物學家Lyall Watson留下的悖論，一語道出腦科學研究之艱辛。時至今日，人腦依舊是人類認知領域的“暗物質”。

人們越來越意識到要想理解人類的高等認知功能（如思維和意識），以及腦疾病（特別是精神疾病），基于嚙齒類的研究還遠遠不能完全揭示人腦發育的生理機制以及腦疾病發生的病理機制。要理解人腦是怎樣工作的，一個必備的基礎是詳細精準的人類大腦“細胞類型圖譜”，也就是說要鑒定出人腦中全部細胞類型（神經元和神經膠質細胞）并確定它們在人腦中各個區域的分布以及每種細胞類型的基因表達模式。

? 單細胞RNA測序揭示人類前額皮質的發育藍圖

3月15日，中科院生物物理所王曉群課題組、北京大學湯富酬研究組，攜手北京大學第三醫院和首都醫科大學安貞醫院研究團隊取得了全新突破，成功地繪制人腦前額葉發育的單細胞圖譜，并揭示了神經元的分化成熟機制。

其論文《單細胞RNA測序揭示人類前額皮質的發育藍圖》（Single-cell RNA-Seq surveys a developmental landscape of the human prefrontal cortex），刊登在最新一期的《自然》雜志上。

所謂的“細胞類型圖譜”，是指鑒定出人腦中全部細胞類型，確定它們在各個區域的分布以及基因表達模式，并最終繪制出所有神經元相互連接關系的完整圖譜。

人腦前額葉皮層與記憶、情緒、語言密切相關。在人類的進化過程中，腦容量增加了一倍，而增加的部分主要就體現在前額葉之上。因此，了解前額葉“到底由哪些細胞組成，這些細胞又如何在胚胎發育過程中產生”，對于繪制全面的人腦細胞類型圖譜來說極為關鍵，也是理解人類思維的生物學基礎，可我們對此卻知之甚少。

而這項最新研究利用單細胞轉錄組測序手段發現：人類胚胎的前額葉皮層，主要由神經干細胞、興奮性神經元、抑制性神經元等六大類細胞組成，并可進一步劃分為35個獨立的亞型。其中，神經干細胞是一個高度復雜、具有異質性的功能細胞群體，在不同的胚胎發育階段分別分化成了神經元細胞、星型膠質細胞和少突膠質細胞。通過更進一步的研究，研究者深入挖掘了各細胞類型的關鍵基因表達特征及其生物學含義，為后續研究提供了高精度無偏的分子圖譜。

針對于神經元的發育成熟過程，研究者將目光從“學界明星”放射狀膠質細胞（RG細胞），轉移到中間前體細胞（IPC）身上。實驗證明：IPC的產生具有兩個關鍵爆發期，一個是在胚胎發育10周左右，而另一個峰值則發生在16周左右。正是借助于IPC的兩個爆發期，數量龐大的神經元才能在短暫的大腦皮層發育時期內快速生成，并最終形成了結構復雜、功能豐富的前額葉皮層。

? 前額葉皮層神經元產生的兩個關鍵爆發期

同樣地，研究人員通過挖掘神經元單細胞轉錄組數據，也首次揭示了前額葉皮層興奮性神經元生成、遷移和成熟的三個關鍵階段，具體分為：1）胚胎發育8-12周，神經干細胞大量增殖；2）13-16周，神經干細胞分化，大量新生興奮性神經元產生并遷移；3）19-26周，興奮性神經元逐漸成熟，表達關鍵功能蛋白并初步形成有功能的神經網絡。而在懷孕第26周后，胎兒前額葉皮層中很多神經元已經具備了正常發放鈉鉀電流的能力。

? 人類前額葉皮層細胞生成及分化、功能產生的發育時間

除此之外，該研究對腦發育領域一些懸而未決的問題進行了討論。例如，“抑制性神經元能否在皮層中原位產生？”，學界對此眾說紛紜：一種觀點認為，皮層的抑制性神經元是從大腦腹側的神經節隆起區域“搬家”而來；另一些人認為有少量的抑制性神經元是皮層自身產生的。而這項研究則發現，在早期的前額葉皮層中已經存在少量的抑制性神經元前體細胞，但它們大多數處于細胞周期的靜息期，很可能暫時不具備分裂生成神經元的活性。同時，轉錄組數據分析也表明，前額葉皮層中興奮性神經元的成熟要早于抑制性神經元。

中科院神經科學研究所研究員、課題組長仇子龍就此撰寫評論道：

人腦為什么能夠成為獨一無二的人腦，當然是最重要的科學問題。而在人類大腦中，什么部位相對最為重要，毫無疑問是前額葉（Prefrontal cortex）,百余年的認知實驗與疾病研究已經表明前額葉是人類大腦的最高司令部，處理著許許多多包括認知，情感，記憶等等高級腦功能。

這項研究將人類發育時期的前額葉皮層中2300多個細胞進行了單細胞RNA測序，為我們打開了一扇嶄新的窗戶，讓我們首次認識到人類大腦最高司令部的組成與功能的奧秘。研究人員通過轉錄組分析，揭示了在人類大腦前額葉皮層中興奮性神經元發育的關鍵階段的具體時間：生成（8-12周）、遷移（13-16周）和成熟（19-26周），并且通過電生理手段首次發現人前額葉皮層深層神經元在孕期26周就出現了初步的環路（出現了興奮性與抑制性突觸后電流）。此發現說明神經元之間的電活動在人類大腦早期發育中可能起到非常重要的作用，胎教是否確實更有必要了呢？

研究者認為，在繪制人腦前額葉發育的單細胞圖譜，并認知神經元分化成熟機制以后，我們將有能力繪制最終完整的人腦細胞圖譜。或許有一天，人類就可以從生物學的角度理解自己的思維，解答“人為何思考，而思想又如何形成”的問題。

“這一工作挺有趣，但長遠意義還需時間檢驗”，北京大學教授、神經生物學家饒毅評論道，“當然，這顯然優于一般技術民工進行的不動腦筋的基因測序，但如何避免‘科學集郵’，而對科學理解大腦有推進，推進多大，是值得進一步思考的問題”。

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Suijuan Z et al. Single-cell RNA-Seq surveys a developmental landscape of the human prefrontal cortex.Nature,2018,doi:10.1038/nature25980.