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美國抗擊新冠的良藥，為啥被中國卡了脖子？
點擊：3717 作者：酷玩實驗室 來源：酷玩實驗室 發布時間:2021-01-05 11:55:09
前天，隨著張文宏醫生率先接種了中國第一批新冠疫苗，中國的新冠防御正式拉響了。
有人感慨說，中國人靠吃雙黃連和板藍根來預防新冠的日子，終于過去了。
不知道大家還記不記得，去年年初，朋友圈被雙黃連支配的恐懼。
一經被傳出有“預防新冠”的療效后，這個平時感冒時才會喝的口服液，瞬間得到了限量版AJ1的待遇，人們在各大藥店門口連夜排起了長隊，只為了能買一盒雙黃連。
幾個月后，板藍根也經歷了同樣的瘋搶。被傳出抑制新冠病毒的消息后，多家藥店一天之內就被賣斷貨。
可能有人會覺得好奇，那大洋彼岸沒有這兩個神藥的美國人民，他們在疫苗研發之前，就沒有瘋搶的藥物嗎？
答案是，當然有。
他們的“抗疫神器”，就是維生素C。
維生素C對于新冠有沒有用，這個咱也不知道，咱也不敢問。
但美國人對維C的狂熱，的確是實打實存在的，而且和我們對板藍根的崇拜一樣，非常虔誠。
疫情來襲初期，美國瞬間掀起了維C熱，超市里所有藥物都供應齊全，唯獨維生素C被風卷殘云般一搶而空。
而且美國人對于維C的崇拜，已經有很長的歷史。
早在1949年，美國人就拿維C來治療小兒麻痹癥了。到了70年代，美國諾貝爾化學獎獲得者萊納斯 · 鮑林（Linus Pauling）高調為維C站臺，他甚至為此專門寫了本書叫《維生素C治感冒》，一度引起了維C的世界性缺貨。
但熱衷維C的美國人民，盡管維C產業上比中國提早了半個多世紀，如今卻依然被中國完虐。
據統計，全世界每年工業生產的維生素C用量大約為8萬噸，價值近10億美元，目前中國生產的維生素C占世界總產量的90%以上，美國進口維生素C原料的80%來自中國。
那我們是怎樣做到后來者居上的呢？
說到這，就不得不提一段被國外三大巨頭制藥公司壟斷的歷史，那時候中國沒有任何生產維生素C的能力，國外定價多少錢，我們就得花多少錢買。
再后來，為了把中國冉冉升起的維生素C產業扼殺在搖籃中，國外壟斷聯盟還不惜采用各種商業手段，差一點就把中國維生素C產業搞死。
美國還不惜為此，發起了針對中國的首例反壟斷訴訟案。
但沒想到，弄巧成拙，這一通操作之后，不但沒加害成中國，反而成被中國給極限反殺了。
01
眾所周知，維生素C對人體不可或缺。
大到對抗壞血病、心血管疾病，小到普通的感冒、口腔潰瘍，它都扮演著很重要的角色。
在如今，假如你想要補充維生素C，可以走進任何一家藥店，在琳瑯滿目的貨架上，隨處都可以買到它。
不僅有大大小小的片劑、膠囊，有的還被做成糖果，甚至是飲料。
但幾十年前的人們想這么做，可就沒那么容易了，那當時人們要靠什么來補充維生素呢？
靠吃檸檬和橙子。
但這會帶來一個問題，那就是長時間的海上航行無法保證新鮮水果的供應，為此，壞血病便成為了大航海時代海員的噩夢。
而這種局面一直持續到上世紀30年代。
1933年，瑞士化學家塔德烏什·賴希施泰因（Tadeus Reichstein）發明了維C的工業生產法，簡稱萊氏法。
它所用的原料為葡萄糖，經過化學氫化得到生成物D-山梨醇，再由醋酸菌發酵生成L-山梨糖，之后進行化學氧化與酮化，再通過水解反應得到2-酮基-L-古龍酸，最后經過鹽酸的酸化最終得到維生素C。
簡單來講分為五道工序：一步發酵、酮化、氧化、轉化和精制。
有了這個人工培育的方法，這才正式結束了人類靠吃橙子預防壞血病的時代。
1934年，瑞士的制藥巨頭羅氏制藥公司，搶購了萊氏法的專利權，開啟大規模量產，羅氏順理成章地成為了維C產業的霸主。
40年代后，維生素C便開始進入大眾視野，醫學界、生物界，甚至媒體界都來研究維C的功效，其探討的救治范圍也從感冒發展到心臟病、肝炎、失眠和腫瘤等等。
這讓維C玩家也多了起來，德國巴斯夫，日本武田紛紛入局。
后來，這三家藥企為了長期壟斷維生素市場，組成了一個維生素C壟斷聯盟，專門合起伙來劃分市場范圍，控制全世界維生素C的產量和價格。
在他們的操縱下，維生素C的價格從1973年的4美元/公斤，21年間增長了350%，到1994年的18美元/公斤。
對于沒有維生素C生產技術的國家來說，這種漲價既讓人恨得牙癢癢，但又無可奈何。
這其中最難受的，就是當時的中國。
中國人口眾多，1970年人口就突破了8億，對維生素C的需求量巨大。1958年，我國也開始生產維生素C。首先是東北制藥總廠，當時生產規模為年產30噸，以后陸續有上海第二制藥廠、太原制藥廠、濟南制藥廠等企業投產，但是規模都不大。
加之傳統的萊式法對原材料要求高，工序復雜，生產成本高昂，國內產量不足。所以很長時間內，中國的維C產業都被這些海外巨頭所把持。
中國很大一部分外匯，都花費在了進口維生素C上。
02
為了改變這種局面，上世紀60年代末，中國開始了對維生素C的研發。
以尹光琳為首的中國科學院微生物研究所的院士們，和北京制藥廠的科研人員，查閱了大量國內外文獻資料后，發現當時主流的萊式法，存在很多缺陷。
比如工藝線路太長，難以連續化操作，生產中還伴有大量有毒氣體和“三廢”的產出，對生產環境有嚴格的防火防爆安全要求等等。
于是尹光琳想，那能不能通過改良該生產路線，從而降低生產成本和污染呢？
在當時國外技術封鎖之下，這種創新性試驗可謂困難重重。團隊既沒有詳細資料，也沒有足夠的試驗菌群，更沒有完善的實驗設備，就連具體計劃、完成年限是什么，大家都說不出個所以然，一切都是是從零開始。
不僅如此，就連當時的研發環境也十分惡劣。
北京藥廠位于朝陽門外，中科院的研發人員們需要從中關村坐公交車到藥廠，單程就需要2個小時。
恰逢文革，他們既沒有額外補貼，也規定不能買月票，每星期只能回家一次，其他時間都要待在廠里。
廠里還規定研究員不能光做研究，還需要每天和廠里的工人一起輪班勞動，從打掃衛生、刷瓶子、到看發酵罐，樣樣都不能落下。
就連當時寶貴的試驗記錄，自己都不能保留，要被車間主任收走，有人向廠里提出要記錄，結果主任說：“你來接受工人階級再教育，要記錄干什么。”
無奈之下，尹光琳他們只能在上夜班時，抽空挑重要的照原記錄抄了350多頁。
用發酵罐做試驗時，研發人員要等測定結果出來后，才能定下一次實驗的劑量，這樣往往要令他們連續工作十幾個小時，最緊張時，一連上了9個夜班。
但即便如此辛苦，前7個月依然一無所獲。
就在實驗陷入僵局時，尹光琳找到一個產2－KGA菌種，并從該菌發酵液中得到了2－KGA結晶，后來他們篩選到了產酸量稍高的菌株N1197A，這讓舉步不前的實驗冒出了一線希望。
實驗中的第二步發酵，是由氧化葡萄糖酸桿菌和巨大芽孢桿菌混合發酵完成的，前者為產酸菌，俗稱小菌，產酸能力較低。
為了提高該菌株的產酸能力，他們用最苦、最累的方式，一步步試錯，先用搖瓶做基礎實驗，然后是復雜的交叉法實驗，如此日夜重復，一旦有好的結果，立刻將結果用到罐上，然后在罐上反復試驗。
就是靠這種“最笨”的方式，使2－KGA菌株大幅度提高，最后終于達到了目標，使底物山梨糖接近100％轉化為2－KGA菌株。
之后三年，他們又完成了上千個樣品的分離，篩選了幾千個菌株，搖瓶條件試驗將近60批，發酵罐和種子罐試驗將近100批，最后就連試驗記錄文件，疊起來都有幾尺高。
最終，他們從采集的670個土壤試樣中分離得到1615株細菌，然后經過培養，得到了一株優選菌株，從而開發了二步發酵法生產維生素C中間體—2-酮基-L-古龍酸。
1980年，中國正式發明出了“二步發酵法”，這是當時世界上唯一成功應用于工業生產的微生物轉化法，打破了“萊氏法”50多年來的壟斷地位。
不同于萊式法，二步發酵法先將葡萄糖還原成為山梨醇，經過第一次細菌發酵成為山梨糖，再經過第二次細菌發酵轉化為KGA，最后異化成為維C。
用生物氧化代替化學氧化，省掉了酮化反應，簡化和縮短了萊氏路線，節省化工原料，降低維生素C的生產成本和化工污染。
有了新工藝，國內幾家維C廠紛紛投產新的生產線。
以當年北京制藥廠年產150噸維生素C車間為例，采用二步發酵法新工藝后，每年可節約丙酮297噸（相當于237.8萬斤糧食）。
節省其他化工原料2600多噸和主要設備58臺，降低了原料成本10%。
成本一下來，產量自然就上去了，更多的老百姓能吃上便宜的維生素C了。
后來，國內科學家又不斷對“二步發酵法”進行多方面優化改造的研究：如大小菌的關系、優良菌株的選育、發酵工藝的優化，進一步改進及完善。
不久后，這個消息很快傳到了維生素C壟斷聯盟那里。
他們向中科院提出，要買下這個專利。
03
1986年，一則消息引起了國內外微生物學界，甚至是科學界的震動。
由中科院微生物所和北京制藥廠聯合研究發明的用于維生素C生產的二步發酵法新技術，以550萬美元的價格轉讓給國際著名制藥公司——瑞士羅氏公司。
眾所周知，我國醫藥領域技術起步晚，據衛生部資料表明，當時我國上萬個藥品專利中，90%以上都為國外研究機構和企業所有，而想要外國人買我們的專利，聽起來像是天方夜譚。
而550萬美元，不僅是一筆對信中國來說是一筆巨資，也打破了當時中國對外技術轉讓最大的項目記錄。
這讓研究所上下人心大振，證明了中國人即便在落后的研發環境中，依然是有能力研發出世界頂尖的藥物的。
但羅氏制藥買下中國的專利后，卻并沒有開始生產，而是將其束之高閣，依舊沿用自己的萊氏化學法。
那這是為什么呢？
原因有兩個。
一方面，是因為羅氏是當時維C產業的霸主，采用新工藝要廢棄原有的生產線，短期內經濟利益損失太大，所以他們只是視此為一種防守策略，目的只是為了防止其他公司使用新法與其競爭。
另一方面，他們也不相新中國人的研發能力和生產能力，能夠在未來對他們造成威脅，所以才遲遲不采取行動。
幸好，當時中國人給自己留了一手，只出售了專利的中國境外使用權。
所謂境外使用權，就是我們自己的企業，在國內還是可以使用這個專利在生產維C。
于是在羅氏還用老工藝養精蓄銳時，中國企業開始紛紛利用新技術，上馬維C項目。
1990年，我國維C生產廠家增加到14家，年產量6050噸，出口4377噸。
1992年，由于波黑戰爭和日本海嘯，造成南斯拉夫和日本武田等維C企業停產，維C市場出現供應缺口，維C價格飆升。
由于成本低、價格低，中國產的維C在世界生產量上占的份額越來越大，甚至賣到了歐美日本等國。
同年，我國維C生產廠家猛增到26家，產量達2.6萬噸，出口2.3萬噸，生產能力占世界的40%以上，出口量為世界貿易量的45%左右，位居世界第一。
這時候，維生素C壟斷聯盟，開始坐不住了。
他們發現，原先瞧不上眼的中國維C，竟然這幾年銷量一路上漲，還有超過他們的勢頭。
這讓這些巨頭們在一起商量了好幾天，研究琢磨出來了一個自認為萬無一失的對策。
那就是打價格戰。
我們知道，可口可樂和百事可樂之所以沒人能夠撼動它們的壟斷地位，其中一個很重要的原因，就是可以依靠規模化生產，降低成本。
比如可口可樂的自動化生產線，一分鐘可灌裝成千上萬瓶可樂，即便售價壓得很低，也能靠規模化，賺取不小利潤。
而新的品牌因為規模小，供應鏈不完善，很難做到同樣低價，只能出局。
維生素C聯盟的想法也一樣，他們認為自己的生產能力也很強大，運用價格戰，肯定能把中國的維C扼殺于搖籃之中。
于是，他們開始了大幅的壓價。
1995年10月，羅氏突然宣布維C降價20%，接著以每月平均降價10%的速度連續降價，只用了一年多，從14美元/公斤一直降到最低4美元/公斤。
這突如其來的降價，使全球維C企業都出現了虧損，中國自然也不能幸免，國內26家維生素C藥廠，一年后有22家慘遭關停。
最后，只剩下四巨頭東北制藥、石藥維生藥業、華藥維爾康藥業和江蘇江山藥業在苦苦支撐，眼看也要面臨倒閉。
但就在這時，轉折出現了。
1999年5月，美國司法部的反托拉斯小組，突然開始了對維生素C壟斷聯盟的調查。
經調查后，美國司法部控訴以羅氏公司為首的世界9大維生素生產企業，長期操縱維C的銷售價格，指出其長期操縱市場價格，給維C下游企業，比如可口可樂和寶潔公司，帶來超過50億美元的損失。
羅氏公司被認為是這次價格壟斷的始作俑者，最終遭到了非常嚴厲的法律制裁，被開出5億美元的巨額罰單，公司的最高級主管，也因此鋃鐺入獄。
同時，其他國際維C巨頭也遭到了罰款，合計高達9.9億美元。
2001年11月，歐盟也對上述制造商處以高達8.55億歐元的罰款，其中羅氏公司為4.62億歐元，巴斯夫為2.96億歐元。
禍不單行，90年代末期維C年產量過剩，維C價格繼續崩盤，一度降至2.3美元/公斤。
那些沿用老生產線的制藥巨頭們終于扛不住虧損，開始出現倒閉潮，羅氏把維C業務賣給了荷蘭帝斯曼。巴斯夫本來低價抄底日本武田，結果收購后也不得不停產。
而劫后余生的國內四大維C藥廠，撐到了2003年的SARS疫情，期間維C價格得以回暖，四大廠最終憑此機會擴張了一番，占據了全球90%的份額。
這樣的結局，不得不讓人唏噓。
尾聲
中國維C的崛起，之后一度又遭到了美國的不滿。
2005年，兩家美國維C采購商將華北制藥告上了法庭，罪名同樣是壟斷，這是美國對華發起的首例反壟斷訴訟案。
美國是判例法國家，如果中國藥企在美敗訴，極有可能導致大量針對中國其他行業和企業的反壟斷訴訟被提起。
但和之前羅氏和巴斯夫不同，雖然在訴訟期間中國四大廠也頂著巨大的壓力，背負了多年的天價罰單“包袱”，但全球并仍然沒有出現能對中國造成威脅的競爭對手。
最終這場歷經12年的官司，以國內藥企勝訴結束。
在此之后，美國再也無法阻擋中國維C產業出海的步伐，四大藥廠重新獲得了挖掘美國市場的機會，如今美國進口維生素C有80%來自中國。
可以預見的是，未來十年內中國仍將壟斷全球的維C原料藥市場，在這關于這小小藥片的戰爭中，中國從被巨頭壟斷，到后來追上，再到現在制霸全球、掌握世界話語權，幾乎走出了一條極限反殺的道路。
這也仿佛告訴那些看似堅不可摧的世界巨頭，小看中國制造的下場，可能就是最后就是把自己玩死。
來源：微信公眾號酷玩實驗室
責任編輯：向太陽
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