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青蒿素是如何發現的？

點擊：4170 作者：劉四旦來源：北京東博文化研究院發布時間:2015-10-10 09:32:43

　　瘧疾是熱帶和亞熱帶地區廣泛流行的寄生蟲傳染病，其中，惡性瘧對人體的健康危害最大，死亡率也高。20世紀60年代以來，由于惡性瘧原蟲對常用抗瘧藥氯喹等產生抗藥性，在東南亞地區、南美洲和非洲蔓延，全球防治瘧疾的形勢十分嚴峻。我國科技工作者從傳統中藥中發現了青蒿素，開始了我國抗瘧藥創新歷程。由于青蒿素化學結構新穎，能高效、速效治療惡性瘧和間日瘧，對氯喹等抗瘧藥無交叉抗藥性等特點，青蒿素及其衍生物和創新的青蒿素類復方，在全世界各地遏制惡性瘧的行動中發揮著重要作用。

　　本文介紹我國科學家發現青蒿素的過程。文中“[數字]”為參考文獻，“(資料數字)”為參考資料，詳見文末參考文獻、參考資料列表。

　　當年研究抗瘧新藥的工作從兩方面展開：一是選擇已有化合物進行篩選和人工合成新化合物，先后合成了磷酸咯萘啶、本芴醇和磷酸萘酚喹;二是從中醫藥方面篩選天然化合物。在1967年制訂的3年研究規劃中，建議作為重點研究的7種中草藥中就有青蒿 [2]。當年有的單位也對青蒿做過初篩，但未發現其抗瘧作用，這可能和青蒿植物產地、品種不同，提取方法各異等因素有關。后來證實，只有來源為菊科植物黃花蒿(Artemisia annua L.)的中藥青蒿才有抗瘧作用;有效成分青蒿素的含量因南北產地、采收時間不同而差別很大;青蒿素在黃花蒿的花蕾前盛葉期的葉子中含量最高。這些關鍵因素也是在后來科研實踐中被認識的。

　　1. 瘧區民間治瘧草藥的調查研究

　　我國的中草藥大致可以歸納為兩大類，一類是歷代本草和醫籍等中醫藥文獻中記載的中醫用藥，即傳統中藥;另一類是地區性民間草藥。523項目成立了中醫藥專業協作組，他們在查閱中醫藥文獻和民間經驗資料的同時，分赴海南、云南邊疆、廣東、廣西、四川、江蘇、浙江等瘧區，深入民間訪問，收集治療瘧疾的單方、秘方和驗方，采集中草藥樣品，在實驗室初步制備，經動物藥效及安全性試驗，就地試用觀察，試圖從中找出可供深入研究的備選藥物。如1967～1969年中國醫學科學院藥物研究所和軍事醫學科學院等單位，與云南、江蘇和廣東的科研人員組成民間藥調查小組，在廣東民間發現植物鷹爪[Artabotrys uncinatus(L.)Merr.]的根有抗瘧作用，經實驗研究和臨床試用，療效較好，在中國醫學科學院藥物研究所于德泉的主持下，與廣州中山醫學院、中山大學、中國科學院華南植物研究所協作，分離出有效單體鷹爪甲素，梁曉天、于德泉等[3]證明其為一種新型的倍半萜過氧化物。因植物資源缺乏，鷹爪甲素的穩定性又差，故未繼續開發，但是鷹爪甲素的發現，對后來同屬于倍半萜類過氧化物的青蒿素化學結構的確定有很大啟發。

　　2. 瘧疾單秘驗方藥物的篩選

　　1969年1月，中國中醫研究院中藥研究所(以下簡稱中藥研究所)參加523任務。該院領導指定屠呦呦任組長，組員為余亞綱。他們兩人都畢業于北京醫學院藥學系(今北京大學醫學部藥學院)，受過現代科學研究方法的訓練，并都在中醫研究院西醫學習中醫研究班畢業，了解本草學的發展史。同年4月，中醫研究院革委會業務組編寫了含有640余方的《瘧疾單秘驗方集》(油印本)[2]。他們將從中遴選的單味中藥或復方的提取物，交由軍事醫學科學院做鼠瘧抑制試驗，發現胡椒、辣椒加明礬的提取物對鼠瘧的抑制率達80%以上。同年7～10月，屠呦呦和余亞綱、郎林福攜胡椒和辣椒加明礬的提取物參加海南島瘧區現場試驗工作，共進行44例臨床效果觀察，兩藥僅各有1例原蟲轉陰，最后，因效果不理想而終止研究(參考資料1，簡稱資料1，下同)。1970年初，全國523辦公室安排軍事醫學科學院正從事523中草藥抗瘧研究的顧國明到中藥研究所，與余亞綱合作進行中藥提取和鼠瘧篩選的研究[1]。屠呦呦因另有任務，未能繼續參與組內的研究[4]。

　　3. 初識青蒿的抗瘧作用

　　余亞綱和顧國明繼續查閱文獻并進行中藥提取，開展鼠瘧篩選。余亞綱以上海市中醫文獻研究館整理的《瘧疾專輯》和清代《古今圖書集成醫部全錄》的“瘧門”為主要參考資料，進行深入細致的分析歸納后，提出：“重點篩選藥為烏梅、烏頭、鱉甲、青蒿等”，認為這些藥“有單方應用經驗，在復方里也出現頻繁，值得反復動物篩選”。他所列的表格第一個記述青蒿的方劑是葛洪的《肘后備急方》，用法：“青蒿一握，水二升，搗汁服”。余亞綱以“523組”的署名整理出《中醫治瘧方、藥文獻》手稿[2]。余亞綱和顧國明所做的中藥提取物由軍事醫學科學院焦岫卿等做鼠瘧篩選，據顧國明回憶：“挑選在抗瘧中藥方劑中出現頻率較高者，作為我們篩選研究對象，其中包括青蒿、鱉甲等，經水煎或乙醇提取，送篩選組進行鼠瘧篩選，發現青蒿具有一定的抗瘧作用，大概在60%～80%的抑制率”(資料2)。正是余亞綱和顧國明首先通過實驗證明青蒿的抗瘧作用，為后人提供了有價值的參考。余亞綱把青蒿提取物的鼠瘧抑制率較高的結果報告了屠呦呦[2]。1970年9月，屠呦呦將青蒿列入篩選名單[2]。此后，余亞綱因接受其他任務被調離523課題組，顧國明也回原單位工作。1970年9月至1971年5月中藥研究所的中草藥抗瘧研究工作處于停滯狀態(資料1，資料3)。

　　4. 青蒿抗瘧有效部位的發現

　　1971年5月下旬，在廣州召開“瘧疾防治研究工作座談會”，衛生部領導和523辦公室一再強調523任務的重要性，于是中藥研究所重新組織力量進行研究(資料4)。屠呦呦仍任組長，與組員鐘裕蓉繼續提取中藥，他們經過100多個樣品的篩選，不得不再考慮選擇新的藥物，同時又復篩過去顯示效價較高的中藥[5，6]。他們曾做過青蒿95%乙醇提取物，鼠瘧抑制率僅為40%，后來他們改用常規乙醚提取，效價顯著提高，鼠瘧抑制率達到99%～100%，但毒性偏大。在去除其酸性部分后，得到抗瘧效價高、毒性小的乙醚中性提取物(資料5)，青蒿抗瘧研究由此取得了新進展。

　　1972年3月，在南京召開的523中草藥專業會議上，屠呦呦代表中藥研究所報告了青蒿的乙醚中性提取物對鼠瘧抑制率可達100% 的結果(資料5)，引起全國523辦公室和與會單位的關注。

　　青蒿的乙醚中性提取物(代號91#)經過動物毒性試驗和人體試服，證明無明顯副作用后，1972年8～10月，屠呦呦和戴紹德到海南島進行臨床觀察，3種劑量組均有效，其中大劑量組(總劑量36g)療效更明顯。治療間日瘧11例(含混合感染1例)，全部有效;惡性瘧9例，有效7例，無效2例(資料6)。在523辦公室協調下，解放軍302醫院臨床驗證9例間日瘧，也全部有效。臨床試驗共29例，獲得了比較滿意的結果[1]。

　　中藥研究所通過動物模型和瘧疾患者臨床觀察均證實了青蒿乙醚中性提取物的抗瘧作用，尤其是治療惡性瘧的效果，為后來青蒿的深入研究提供了重要的依據。

　　山東省寄生蟲病防治研究所得知這一信息后，1972年10月用當地的黃花蒿制得的乙醚中性提取物也證實了對鼠瘧的良好效價[1]。1973年又在當地用于治療間日瘧，也取得很好的療效[1]。

　　5. 抗瘧單體青蒿結晶Ⅱ的發現

　　1972年8月，屠呦呦在海南島觀察乙醚中性提取物的臨床療效期間，其組員倪慕云將青蒿乙醚提取物中性部分進一步純化，但用氧化鋁進行柱層析時，未得到任何值得注意的單體。組員鐘裕蓉改用硅膠柱層析，石油醚-乙酸乙酯梯度洗脫，于1972年11月8日，分離得到3種結晶，編號為結晶Ⅰ、結晶Ⅱ和結晶Ⅲ(資料1，資料3)。藥理室葉祖光進行鼠瘧篩選，證實結晶Ⅱ是唯一有抗瘧作用的單體，該結晶50～100mg給小鼠灌胃，可使鼠瘧原蟲轉陰。后來中藥研究所將此結晶Ⅱ改稱“青蒿素Ⅱ”(資料1，資料3)。

　　6. 青蒿素Ⅱ臨床試驗初步顯示對間日瘧有效

　　中藥研究所用柱層析分離青蒿素Ⅱ的數量有限，在做了小鼠急性毒性試驗后就進行健康人試服，由3名科研人員試服青蒿素Ⅱ，3天總劑量1例為3.5g，其余2例均為5g，經心電圖、腦電圖、肝功能、腎功能、血液生化和尿常規檢查，服藥后均無明顯變化[7]。1973年9～10月由李傳杰帶領臨床小組到海南島昌江地區對青蒿素Ⅱ進行臨床觀察。據臨床報告記錄：“其中外來人口間日瘧3例，膠囊劑總劑量3～3.5g，平均原蟲轉陰時間為18.5h，平均退熱時間為30h，復查3周，2例治愈，1例有效(13天原蟲再現)。外來人口惡性瘧5例，1例有效(原蟲7萬/mm³以上，片劑用藥劑量4.5g，37h退熱，65h原蟲轉陰，第6天后原蟲再現)，2例因心臟出現期前收縮而停藥(其中1例首次發病，原蟲3萬/mm³以上，服藥3g后，32h退熱，停藥1天后原蟲再現，體溫再升高)，2例無效”(資料7)。此次青蒿素Ⅱ臨床試驗初步看到對間日瘧有一定效果，但未能確證對惡性瘧的療效。1974年，中藥研究所由于諸多原因未能提取青蒿素Ⅱ，未再進行臨床試驗。

　　7. 黃蒿素治療惡性瘧顯特效

　　云南省藥物研究所(以下簡稱云南藥物所)的羅澤淵受中藥研究所青蒿乙醚中性提取物臨床療效的啟示，試圖從同屬植物中尋找有抗瘧作用的藥物，1973年3～4月她將采集到的苦蒿用石油醚、乙醚、乙酸乙酯和甲醇連續提取，得到多種結晶。從乙醚提取物中得到的編號為“苦蒿結晶Ⅲ”，黃衡用鼠瘧抑制試驗證實其有顯著抗瘧作用。后經植物學家吳征鎰鑒定，“苦蒿”是黃花蒿的大頭變型，簡稱大頭黃花蒿(Artemisia annua L. f. macrocephala Pamp.)，遂將“苦蒿結晶Ⅲ”按原植物名改稱“黃蒿素”(1978年以后統一稱青蒿素)。同年6月，由于當地原料不足，到四川藥材公司采購到酉陽地區產的中藥青蒿(植物黃花蒿)，其黃蒿素含量比大頭黃花蒿高10倍。他們分離得到的黃蒿素為藥理、化學和臨床研究提供了充足的試驗用藥。1973年10月完成了黃蒿素的藥效和毒性試驗，證明對鼠瘧療效高，毒性不明顯[1]。該所詹爾益、羅澤淵等進而建立了黃蒿素的“溶劑汽油法”提取工藝，為大規模生產奠定了基礎[1]。

　　1973年秋，全國523辦公室的周克鼎和中藥研究所張衍箴到云南藥物所了解大頭黃花蒿研究進展情況和他們的提取方法。羅澤淵向他們做了提取分離黃蒿素的詳細介紹，并送了一些黃蒿素給中藥研究所作為對照品。1975年，中藥研究所劉靜明等到云南藥物所交流學習提取工藝，了解到黃花蒿優質原料產地等情況，使中藥研究所得以自行解決青蒿素供藥問題(資料8)，體現了單位之間的互相支持。

　　1974年9～10月，云南臨床研究組到云縣進行黃蒿素治療惡性瘧臨床試驗，因難找到病例，未有結果。全國523辦公室的領導張劍方等到現場檢查工作，臨時決定將黃蒿素的臨床試驗任務交給正在云南省耿馬縣醫院開展腦型瘧救治研究的廣州中醫學院523小組[1]。李國橋從最初3例患者的試驗中觀察到，患者口服黃蒿素后，惡性瘧原蟲纖細環狀體停止發育并迅速減少的現象，認定黃蒿素對惡性瘧原蟲的速殺作用遠超奎寧和氯喹。為了對治療惡性瘧的療效盡快作出評價，他立即制訂黃蒿素鼻飼給藥救治腦型瘧的方案，派人到中緬邊境滄源縣南臘鎮衛生院設點，爭取在耿馬縣人民醫院和滄源縣南臘鎮衛生院能收到腦型瘧病例進行試驗。10～12月，他們共收治了18例患者，其中有1例腦型惡性瘧、2例黃疸型惡性瘧和11例非重癥惡性瘧，4例間日瘧，全部迅速臨床治愈(資料9)。這是首次在臨床上證實青蒿素治療惡性瘧的療效及其速效、低毒的特點，是對青蒿素臨床應用價值的重要發現[1]。他們建議盡快制成注射劑用于救治重癥瘧疾。

　　山東省中醫藥研究所的魏振興受到北京的青蒿乙醚中性提取物臨床有效的啟示，1973年11月，從當地的植物黃花蒿中提取出有效單體，命名為“黃花蒿素”(1978年以后統一稱青蒿素)。1974年5月和10月，他們在山東巨野縣用黃花蒿素治療間日瘧19例，“原蟲迅速轉陰，癥狀迅速控制，未見明顯副作用”(資料10)。

　　上述1973年青蒿素Ⅱ的臨床試驗結果與1974年黃(花)蒿素大不相同。由于當時中藥研究所為臨床試驗提取分離青蒿素Ⅱ遇到諸多困難，因而難免混有相當量的雜質，加以對剛獲得的青蒿素Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ的認識尚粗淺，又誤認為“青蒿素Ⅲ與青蒿素Ⅱ以等量配伍之后，可減少青蒿素Ⅱ用量，僅用原劑量的二分之一，即可顯示相同的(鼠瘧)效價”(資料11)，因而臨床試驗用的青蒿素Ⅱ可能混有較多的青蒿素Ⅲ就可以理解了。青蒿素Ⅱ和黃蒿素對惡性瘧的療效顯然不同已如前述，就是從間日瘧的劑量和療效分析，青蒿素Ⅱ與黃(花)蒿素也有很大的不同。青蒿素Ⅱ 3天療程總劑量為3～3.5g，臨床治愈3例中，1例13天就復燃;山東的黃花蒿素3天總量0.6～1.2g，19例全部迅速臨床治愈;云南的黃蒿素治療4例間日瘧，只用1天療程，總量0.2～0.3g，都迅速臨床治愈。臨床事實表明，青蒿素Ⅱ中含有的真正青蒿素太少。

　　綜上所述，中藥研究所于1972年首先分離到有效單體青蒿結晶Ⅱ，1973年的青蒿素Ⅱ臨床試驗初步看到對間日瘧有一定效果，但未能確證對惡性瘧的療效;1974年云南、山東兩地對14例惡性瘧、23例間日瘧的臨床觀察，初步證實青蒿素治療瘧疾尤其是惡性瘧和救治兇險型瘧疾的速效遠超氯喹和低毒的優點。全國523辦公室認為云南、山東的臨床試驗結果“對深入開展青蒿研究起到很大的推動作用”(資料12)，為在全國開展更大范圍合作研究的決策提供了重要依據[1]。